أخبار

الهزال مرض جهازي يتميز بفقدان الوزن، وضمور العضلات والأنسجة الدهنية، والتهاب جهازي. يُعد الهزال أحد المضاعفات الرئيسية وأسباب الوفاة لدى مرضى السرطان. تشير التقديرات إلى أن نسبة حدوث الهزال لدى مرضى السرطان تتراوح بين 25% و70%، ويعاني منه حوالي 9 ملايين شخص حول العالم سنويًا، ومن المتوقع أن يتوفى 80% منهم خلال عام واحد من التشخيص. إضافةً إلى ذلك، يؤثر الهزال بشكل كبير على جودة حياة المريض ويفاقم السمية المرتبطة بالعلاج.

يُعدّ التدخل الفعال لعلاج الهزال ذا أهمية بالغة لتحسين نوعية حياة مرضى السرطان وتوقعاتهم المرضية. ومع ذلك، ورغم بعض التقدم في دراسة الآليات الفيزيولوجية المرضية للهزال، فإن العديد من الأدوية المُطوّرة بناءً على الآليات المحتملة إما أن تكون فعّالة جزئيًا أو غير فعّالة. ولا يوجد حاليًا علاج فعّال معتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA).

يُعدّ الهزال (متلازمة الهزال) شائعًا جدًا لدى مرضى أنواع عديدة من السرطان، وغالبًا ما يؤدي إلى فقدان الوزن، وهزال العضلات، وانخفاض جودة الحياة، وضعف الوظائف، وقصر مدة البقاء على قيد الحياة. ووفقًا للمعايير المتفق عليها دوليًا، تُعرّف هذه المتلازمة متعددة العوامل بأنها انخفاض مؤشر كتلة الجسم (مؤشر كتلة الجسم، الوزن (كجم) مقسومًا على مربع الطول (م)) عن 20، أو، لدى مرضى ضمور العضلات، فقدان وزن يزيد عن 5% خلال ستة أشهر، أو فقدان وزن يزيد عن 2%. حاليًا، لم تُعتمد أي أدوية في الولايات المتحدة وأوروبا خصيصًا لعلاج الهزال السرطاني، مما أدى إلى محدودية خيارات العلاج.
تعتمد الإرشادات الحديثة التي توصي بجرعة منخفضة من أولانزابين لتحسين الشهية والوزن لدى مرضى السرطان المتقدم، إلى حد كبير، على نتائج دراسة أُجريت في مركز واحد. إضافةً إلى ذلك، قد يُحقق الاستخدام قصير المدى لنظائر البروجسترون أو الجلوكوكورتيكويدات فوائد محدودة، إلا أن هناك خطرًا من حدوث آثار جانبية ضارة (مثل استخدام البروجسترون المرتبط بحالات الانصمام الخثاري). لم تُظهر التجارب السريرية لأدوية أخرى فعالية كافية للحصول على موافقة الجهات التنظيمية. على الرغم من اعتماد دواء أنامورين (وهو نسخة فموية من الببتيدات المُحررة لهرمون النمو) في اليابان لعلاج الهزال السرطاني، إلا أن الدواء لم يُحسّن تكوين الجسم إلا إلى حدٍ ما، ولم يُحسّن قوة القبضة، ولم تُعتمده إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في نهاية المطاف. هناك حاجة مُلحة لعلاجات آمنة وفعالة ومُستهدفة للهزال السرطاني.
عامل النمو التمايزي 15 (GDF-15) هو سيتوكين مُحفَّز بالإجهاد، يرتبط ببروتين ألفا الشبيه بمستقبلات عائلة عامل التغذية العصبية المشتق من الخلايا الدبقية (GFRAL) في الجزء الخلفي من الدماغ. وقد حُدِّد مسار GDF-15-GFRAL كمنظم رئيسي لفقدان الشهية وتنظيم الوزن، ويلعب دورًا في التسبب في الهزال. في النماذج الحيوانية، يمكن لـ GDF-15 أن يُحفِّز الهزال، ويمكن أن يُخفِّف تثبيطه من هذه الأعراض. ​​إضافةً إلى ذلك، ترتبط المستويات المرتفعة من GDF-15 لدى مرضى السرطان بانخفاض وزن الجسم وكتلة العضلات الهيكلية، وانخفاض القوة، وقصر مدة البقاء على قيد الحياة، مما يُؤكد أهمية GDF-15 كهدف علاجي مُحتمل.
بونسيغروماب (PF-06946860) هو جسم مضاد وحيد النسيلة مُؤنْسَن عالي الانتقائية، قادر على الارتباط بـ GDF-15 في الدورة الدموية، مما يُثبِّط تفاعله مع مستقبل GFRAL. في تجربة سريرية صغيرة مفتوحة من المرحلة 1ب، عولج 10 مرضى يعانون من هزال السرطان وارتفاع مستويات GDF-15 في الدورة الدموية باستخدام بونسيغروماب، وأظهروا تحسنًا في الوزن والشهية والنشاط البدني، مع تثبيط مستويات GDF-15 في المصل وانخفاض الآثار الجانبية. بناءً على ذلك، أجرينا تجربة سريرية من المرحلة 2 لتقييم سلامة وفعالية بونسيغروماب لدى مرضى هزال السرطان وارتفاع مستويات GDF-15 في الدورة الدموية، مقارنةً بالعلاج الوهمي، لاختبار فرضية أن GDF-15 هو العامل الممرض الرئيسي للمرض.
وشملت الدراسة مرضى بالغين يعانون من الهزال المرتبط بالسرطان (سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة، أو سرطان البنكرياس، أو سرطان القولون والمستقيم) مع مستوى GDF-15 في المصل لا يقل عن 1500 بيكو جرام/مل، ودرجة اللياقة البدنية وفقًا لاتحاد الأورام الشرقي (ECOG) ≤3، ومتوسط ​​العمر المتوقع 4 أشهر على الأقل.
تم توزيع المرضى المسجلين عشوائيًا لتلقي 3 جرعات من بونسيغروماب (100 ملغ، 200 ملغ، أو 400 ملغ)، أو دواء وهمي، تحت الجلد كل 4 أسابيع بنسبة 1:1:1. كانت نقطة النهاية الأساسية هي التغير في وزن الجسم مقارنةً بخط الأساس عند 12 أسبوعًا. أما نقطة النهاية الثانوية الرئيسية فكانت التغير عن خط الأساس في درجة مقياس فقدان الشهية العصبي الفرعي (FAACT-ACS)، وهو تقييم للوظيفة العلاجية لفقدان الشهية العصبي. وشملت نقاط النهاية الثانوية الأخرى درجات يوميات أعراض فقدان الشهية العصبي المرتبطة بالسرطان، والتغيرات الأساسية في النشاط البدني، ونقاط نهاية المشي التي تم قياسها باستخدام أجهزة صحية رقمية قابلة للارتداء. وقد تم تحديد الحد الأدنى لمتطلبات وقت الارتداء مسبقًا. وشمل تقييم السلامة عدد الآثار الجانبية أثناء العلاج، ونتائج الفحوصات المخبرية، والعلامات الحيوية، وتخطيط كهربية القلب. وشملت نقاط النهاية الاستكشافية التغييرات الأساسية في مؤشر العضلات الهيكلية القطنية (مساحة العضلات الهيكلية مقسومة على مربع الارتفاع) المرتبطة بالعضلات الهيكلية الجهازية.

تم توزيع 187 مريضًا عشوائيًا لتلقي جرعة 100 ملغ من بونسيغروماب (46 مريضًا)، أو 200 ملغ (46 مريضًا)، أو 400 ملغ (50 مريضًا)، أو دواءً وهميًا (45 مريضًا). كان لدى 74 مريضًا (40%) سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة، و59 مريضًا (32%) سرطان البنكرياس، و54 مريضًا (29%) سرطان القولون والمستقيم.
كانت الفروقات بين مجموعات 100 ملغ، و200 ملغ، و400 ملغ والدواء الوهمي 1.22 كجم، و1.92 كجم، و2.81 كجم على التوالي.

يوضح الشكل نقطة النهاية الأساسية (التغير في وزن الجسم من خط الأساس إلى ١٢ أسبوعًا) لمرضى الهزال السرطاني في مجموعتي البونسيغروماب والدواء الوهمي. بعد تعديل خطر الوفاة المتنافس والأحداث المتزامنة الأخرى، مثل انقطاع العلاج، تم تحليل نقطة النهاية الأساسية باستخدام نموذج إيماكس الطبقي باستخدام نتائج الأسبوع ١٢ من تحليل بايز الطولي المفصلي (يسار). كما تم تحليل نقاط النهاية الأساسية بطريقة مماثلة، باستخدام أهداف تقديرية للعلاج الفعلي، حيث تم اقتطاع الملاحظات بعد جميع الأحداث المتزامنة (الشكل الأيمن). فترات الثقة (المشار إليها في المقالة

كان تأثير بونسيغروماب بجرعة 400 ملغ على وزن الجسم متسقًا في مختلف المجموعات الفرعية الرئيسية المُحددة مسبقًا، بما في ذلك نوع السرطان، وربع مستوى GDF-15 في المصل، والتعرض للعلاج الكيميائي البلاتيني، ومؤشر كتلة الجسم، والالتهاب الجهازي الأساسي. وكان تغير الوزن متسقًا مع تثبيط GDF-15 بعد 12 أسبوعًا.

استند اختيار المجموعات الفرعية الرئيسية إلى تحليل طولي مفصلي بايزي لاحق، أُجري بعد تعديل خطر الوفاة التنافسي بناءً على الهدف المُقدّر لاستراتيجية العلاج. لا ينبغي استخدام فترات الثقة كبديل لاختبار الفرضيات دون تعديلات متعددة. يُمثل مؤشر كتلة الجسم (BMI)، ويمثل البروتين التفاعلي-C (CRP)، ويمثل GDF-15 عامل تمايز النمو 15.
في بداية الدراسة، لم يُبلغ عن أي انخفاض في الشهية لدى نسبة أعلى من المرضى في مجموعة بونسيغروماب بجرعة 200 ملغ؛ وبالمقارنة مع الدواء الوهمي، أبلغ المرضى في مجموعتي بونسيغروماب بجرعة 100 ملغ و400 ملغ عن تحسن في الشهية مقارنةً بالبداية بعد 12 أسبوعًا، مع زيادة في درجات FAACT-ACS بمقدار 4.12 و4.5077 على التوالي. لم يُلاحظ أي فرق كبير في درجات FAACT-ACS بين مجموعة 200 ملغ ومجموعة الدواء الوهمي.
نظرًا لمتطلبات وقت الارتداء المحددة مسبقًا ومشاكل الجهاز، قدّم 59 و68 مريضًا، على التوالي، بيانات حول التغيرات في النشاط البدني ونقاط نهاية المشي مقارنةً بالقيمة الأساسية. من بين هؤلاء المرضى، مقارنةً بمجموعة الدواء الوهمي، شهد مرضى مجموعة جرعة 400 ملغ زيادة في النشاط العام بعد 12 أسبوعًا، بزيادة قدرها 72 دقيقة من النشاط البدني غير المستقر يوميًا. بالإضافة إلى ذلك، شهدت مجموعة جرعة 400 ملغ زيادة في مؤشر العضلات الهيكلية القطنية في الأسبوع 12.
بلغت نسبة حدوث الآثار الجانبية 70% في مجموعة البونسيغروماب، مقارنةً بـ 80% في مجموعة الدواء الوهمي، وحدثت لدى 90% من المرضى الذين تلقوا علاجًا جهازيًا مضادًا للسرطان في آنٍ واحد. وكان معدل الغثيان والقيء أقل في مجموعة البونسيغروماب.