أخبار

متلازمة فرط الحساسية الناجمة عن الدواء (DRESS)، والمعروفة أيضًا باسم استجابة الدواء مع زيادة الحمضات والأعراض الجهازية، هي رد فعل ضار جلدي شديد بوساطة الخلايا التائية يتميز بالطفح الجلدي والحمى وإصابة الأعضاء الداخلية والأعراض الجهازية بعد الاستخدام لفترات طويلة لبعض الأدوية.
تحدث متلازمة DRESS لدى ما يقارب 1 من كل 1000 إلى 1 من كل 10000 مريض يتلقون الدواء، وذلك حسب نوع الدواء المُحفِّز. ونتجت غالبية حالات DRESS عن خمسة أدوية، مرتبة تنازليًا من حيث حدوثها: ألوبيورينول، فانكومايسين، لاموتريجين، كاربامازيبين، وتريميثوبرين-سلفاميثوكسازول. وعلى الرغم من أن DRESS نادر نسبيًا، إلا أنه يُمثل ما يصل إلى 23% من تفاعلات الجلد الدوائية لدى المرضى المُقيمين في المستشفيات. وتشمل الأعراض المُبكرة لـ DRESS (استجابة الدواء مع فرط الحمضات وأعراض جهازية) الحمى، والشعور العام بالضيق، والتهاب الحلق، وصعوبة البلع، والحكة، وحرقان الجلد، أو مزيج من هذه الأعراض. ​​وبعد هذه المرحلة، غالبًا ما يُصاب المرضى بطفح جلدي يُشبه طفح الحصبة يبدأ على الجذع والوجه وينتشر تدريجيًا، ليُغطي في النهاية أكثر من 50% من جلد الجسم. الوذمة الوجهية هي إحدى السمات المميزة لمتلازمة DRESS وقد تؤدي إلى تفاقم الحالة أو ظهور ثنية جديدة في شحمة الأذن، مما يساعد على التمييز بين DRESS والطفح الجلدي الدوائي غير المعقد المشابه للحصبة.

قد يُعاني مرضى متلازمة DRESS من آفات متنوعة، بما في ذلك الشرى، والأكزيما، والتغيرات الشبيهة بالحزازيات، والتهاب الجلد التقشري، والاحمرار، والآفات ذات الشكل المُستهدف، والبقع الوردية، والبثور، والبثور، أو مزيج منها. قد تظهر آفات جلدية متعددة لدى المريض نفسه في نفس الوقت، أو تتغير مع تطور المرض. في المرضى ذوي البشرة الداكنة، قد لا يُلاحظ الاحمرار المبكر، لذا يجب فحصه بعناية في ظروف إضاءة جيدة. البثور شائعة في الوجه والرقبة ومنطقة الصدر.

في دراسة استباقية مُعتمدة من السجل الأوروبي للآثار الجانبية الجلدية الخطيرة (RegiSCAR)، أُصيب 56% من مرضى متلازمة DRESS بالتهاب وتآكل خفيف في الغشاء المخاطي، بينما عانى 15% منهم من التهاب مخاطي في مواقع متعددة، وأكثرها شيوعًا البلعوم الفموي. في دراسة RegiSCAR، عانى غالبية مرضى DRESS من تضخم في الغدد الليمفاوية الجهازية، وفي بعض المرضى، يسبق تضخم الغدد الليمفاوية ظهور الأعراض الجلدية. عادةً ما يستمر الطفح الجلدي لأكثر من أسبوعين، وتستغرق فترة تعافي أطول، حيث يكون التقشر السطحي هو السمة الرئيسية. بالإضافة إلى ذلك، ورغم ندرة حدوثه، قد لا يصاحبه طفح جلدي أو كثرة الحمضات إلا عدد قليل من مرضى DRESS.

عادةً ما تُصيب الآفات الجهازية لمتلازمة DRESS الدم والكبد والكلى والرئتين والقلب، ولكن يُمكن أن تُصيب جميع أجهزة الجسم تقريبًا (بما في ذلك الجهاز الصماء، والجهاز الهضمي، والجهاز العصبي، والعين، والروماتيزم). في دراسة RegiSCAR، كان لدى 36% من المرضى عضو واحد على الأقل خارج الجلد مُصاب، بينما كان لدى 56% عضوين أو أكثر مُصابين. تُعتبر كثرة الخلايا الليمفاوية غير النمطية أكثر الشذوذات الدموية شيوعًا وأقدمها، بينما تحدث كثرة الحمضات عادةً في المراحل المتأخرة من المرض وقد تستمر.
بعد الجلد، يُعد الكبد العضو الصلب الأكثر تأثرًا. قد تحدث مستويات مرتفعة من إنزيمات الكبد قبل ظهور الطفح الجلدي، وعادةً ما تكون بدرجة أخف، ولكنها قد تصل أحيانًا إلى 10 أضعاف الحد الأعلى الطبيعي. النوع الأكثر شيوعًا لإصابة الكبد هو ركود صفراوي، يليه ركود صفراوي مختلط وإصابة خلايا الكبد. في حالات نادرة، قد يكون فشل الكبد الحاد شديدًا بما يكفي ليتطلب عملية زرع كبد. في حالات متلازمة DRESS المصحوبة بخلل في وظائف الكبد، فإن فئة الأدوية المسببة للأمراض الأكثر شيوعًا هي المضادات الحيوية. حللت مراجعة منهجية 71 مريضًا (67 بالغًا و4 أطفال) يعانون من مضاعفات كلوية مرتبطة بمتلازمة DRESS. على الرغم من أن معظم المرضى يعانون من تلف كبدي متزامن، إلا أن 1 من كل 5 مرضى يعانون فقط من إصابة كلوية معزولة. كانت المضادات الحيوية هي الأدوية الأكثر شيوعًا المرتبطة بتلف الكلى لدى مرضى متلازمة DRESS، حيث تسبب الفانكومايسين في 13 بالمائة من تلف الكلى، يليه ألوبيورينول ومضادات الاختلاج. اتسمت الإصابة الكلوية الحادة بارتفاع مستوى الكرياتينين في المصل أو انخفاض معدل الترشيح الكبيبي، وصاحبت بعض الحالات بيلة بروتينية أو قلة البول أو بيلة دموية أو الثلاثة معًا. بالإضافة إلى ذلك، قد يكون هناك بيلة دموية أو بروتينية معزولة فقط، أو حتى انعدام البول. تلقى 30٪ من المرضى المصابين (21/71) علاجًا بديلًا للكلى، وبينما استعاد العديد من المرضى وظائف الكلى، لم يكن من الواضح ما إذا كانت هناك عواقب طويلة الأمد. تم الإبلاغ عن إصابة الرئة، والتي تميزت بضيق التنفس والسعال الجاف أو كليهما، في 32٪ من مرضى DRESS. وشملت أكثر التشوهات الرئوية شيوعًا في فحص التصوير التسلل الخلالي ومتلازمة الضائقة التنفسية الحادة والانصباب الجنبي. تشمل المضاعفات الالتهاب الرئوي الخلالي الحاد والالتهاب الرئوي الخلالي اللمفاوي والتهاب الجنبة. نظرًا لأن تشخيص DRESS الرئوي غالبًا ما يتم تشخيصه خطأً على أنه التهاب رئوي، فإن التشخيص يتطلب درجة عالية من اليقظة. تُصاحب جميع حالات إصابة الرئة تقريبًا خلل وظيفي في أعضاء صلبة أخرى. وفي مراجعة منهجية أخرى، أُصيب ما يصل إلى 21% من مرضى متلازمة DRESS بالتهاب عضلة القلب. وقد يتأخر التهاب عضلة القلب لأشهر بعد انحسار الأعراض الأخرى لمتلازمة DRESS، أو حتى استمرارها. وتتراوح أنواع التهاب عضلة القلب بين التهاب عضلة القلب اليوزيني الحاد (الذي يشفى مع علاج قصير الأمد بأدوية مثبطة للمناعة) والتهاب عضلة القلب اليوزيني الناخر الحاد (معدل الوفيات أكثر من 50% ومتوسط ​​البقاء على قيد الحياة من 3 إلى 4 أيام فقط). غالبًا ما يعاني مرضى التهاب عضلة القلب من ضيق في التنفس، وألم في الصدر، وتسارع في القلب، وانخفاض في ضغط الدم، مصحوبًا بارتفاع في مستويات إنزيمات عضلة القلب، وتغيرات في تخطيط كهربية القلب، وتشوهات في تخطيط صدى القلب (مثل انصباب التامور، واختلال وظيفي انقباضي، وتضخم الحاجز البطيني، وقصور البطينين). يمكن لتصوير القلب بالرنين المغناطيسي أن يكشف عن آفات بطانة الرحم، لكن التشخيص النهائي يتطلب عادةً خزعة من بطانة الرحم. يُعدّ تأثر الرئة وعضلة القلب أقل شيوعًا في متلازمة DRESS، ويُعدّ المينوسيكلين من أكثر العوامل المُحفّزة شيوعًا.

تم التحقق من صحة نظام التقييم الأوروبي RegiSCAR، ويُستخدم على نطاق واسع لتشخيص متلازمة DRESS (الجدول 2). يعتمد نظام التقييم على سبع خصائص: درجة حرارة الجسم الأساسية أعلى من 38.5 درجة مئوية؛ تضخم الغدد الليمفاوية في موضعين على الأقل؛ كثرة الحمضات؛ كثرة الخلايا الليمفاوية غير النمطية؛ طفح جلدي (يغطي أكثر من 50% من مساحة سطح الجسم، أو مظاهر مورفولوجية مميزة، أو نتائج نسيجية تتوافق مع فرط الحساسية للدواء)؛ إصابة أعضاء خارج الجلد؛ وفترة هدوء طويلة (أكثر من 15 يومًا).
تتراوح الدرجة بين -4 و9، ويمكن تقسيم اليقين التشخيصي إلى أربعة مستويات: الدرجة الأقل من 2 تُشير إلى عدم وجود مرض، والدرجة من 2 إلى 3 تُشير إلى احتمالية الإصابة، والدرجة من 4 إلى 5 تُشير إلى احتمالية الإصابة، والدرجة الأعلى من 5 تُشير إلى تشخيص متلازمة DRESS. تُعد درجة RegiSCAR مفيدة بشكل خاص للتحقق بأثر رجعي من الحالات المحتملة، لأن المرضى قد لا يستوفون جميع معايير التشخيص في مرحلة مبكرة من المرض، أو لم يتلقوا تقييمًا كاملاً مرتبطًا بالدرجة.

يجب التمييز بين متلازمة DRESS والآثار الجانبية الجلدية الخطيرة الأخرى، بما في ذلك متلازمة ستيفن جونسون والاضطرابات المرتبطة بها، وانحلال البشرة السام (TEN)، والقوباء التقشرية المعممة الحادة (AGEP) (الشكل 1ب). عادةً ما تكون فترة حضانة DRESS أطول من غيرها من الآثار الجانبية الجلدية الخطيرة. تتطور متلازمة ستيفن جونسون وانحلال البشرة السام بسرعة، وعادةً ما تزول من تلقاء نفسها في غضون 3 إلى 4 أسابيع، بينما تميل أعراض DRESS إلى أن تكون أكثر استمرارية. على الرغم من أنه قد يلزم التمييز بين إصابة الغشاء المخاطي لدى مرضى DRESS ومتلازمة ستيفن جونسون أو انحلال البشرة السام (TEN)، إلا أن آفات الغشاء المخاطي الفموي في DRESS عادةً ما تكون خفيفة وأقل نزيفًا. قد تؤدي الوذمة الجلدية الملحوظة المميزة لمتلازمة DRESS إلى ظهور بثور ثانوية جامدة وتآكل، بينما تتميز متلازمة ستيفن جونسون وانحلال البشرة السام بتقشير كامل للطبقة الجلدية مع توتر جانبي، وغالبًا ما تُظهر علامة نيكولسكي إيجابية. في المقابل، عادةً ما يظهر AGEP بعد ساعات إلى أيام من التعرض للدواء، ويزول بسرعة في غضون أسبوع إلى أسبوعين. الطفح الجلدي في AGEP يكون منحنيًا ويتكون من بثرات منتشرة لا تقتصر على بصيلات الشعر، وهو ما يختلف إلى حد ما عن خصائص DRESS.
أظهرت دراسة استباقية أن 6.8% من مرضى متلازمة DRESS يعانون من أعراض متلازمة ستيفنز جونسون، أو اعتلال الأعصاب المحيطية (TEN)، أو اعتلال الأعصاب المحيطية (AGEP)، واعتُبر 2.5% منهم مصابين بأعراض جلدية شديدة متداخلة. ويساعد استخدام معايير التحقق من صحة RegiSCAR في تحديد هذه الحالات بدقة.
بالإضافة إلى ذلك، عادةً ما تظهر الطفح الجلدي الدوائي الشبيه بالحصبة في غضون أسبوع إلى أسبوعين بعد التعرض للدواء (يكون التعرض المتكرر أسرع)، ولكن على عكس متلازمة DRESS، لا يصاحب هذه الطفح الجلدي عادةً ارتفاع في إنزيمات ناقلة الأمين، أو زيادة في عدد الحمضات، أو إطالة فترة التعافي من الأعراض. ​​يجب أيضًا تمييز متلازمة DRESS عن أمراض أخرى، بما في ذلك داء البلعمة اللمفاوية، وسرطان الغدد الليمفاوية التائية المناعي الوعائي، وداء الطعم ضد المضيف الحاد.

لم يتم التوصل إلى إجماع أو إرشادات من الخبراء بشأن علاج DRESS؛ وتستند توصيات العلاج الحالية إلى بيانات رصدية وآراء الخبراء. كما أن الدراسات المقارنة التي تُرشد العلاج غير كافية، لذا فإن أساليب العلاج ليست موحدة.
علاج واضح للأدوية المسببة للأمراض
الخطوة الأولى والأكثر أهمية في نظام DRESS هي تحديد الدواء المُسبب الأكثر احتمالاً وإيقافه. قد يُساعد إعداد مخططات دوائية مُفصلة للمرضى في هذه العملية. من خلال مخططات الأدوية، يُمكن للأطباء توثيق جميع الأدوية المُحتملة المُسببة للمرض بشكل منهجي، وتحليل العلاقة الزمنية بين التعرض للدواء والطفح الجلدي، وفرط الحمضات، وتأثر الأعضاء. باستخدام هذه المعلومات، يُمكن للأطباء فرز الدواء الأكثر احتمالاً لتحفيز نظام DRESS والتوقف عن استخدامه في الوقت المُناسب. بالإضافة إلى ذلك، يُمكن للأطباء أيضاً الرجوع إلى الخوارزميات المُستخدمة لتحديد العلاقة السببية للأدوية في حالات الآثار الجانبية الجلدية الخطيرة الأخرى.

الأدوية – الجلوكوكورتيكويدات
تُعد الجلوكوكورتيكويدات الجهازية الوسيلة الأساسية لإحداث هدأة متلازمة DRESS وعلاج الانتكاس. على الرغم من أن الجرعة الابتدائية التقليدية تتراوح بين 0.5 و1 ملغ/يوم/كغ يوميًا (مُقاسة بما يُعادل بريدنيزون)، إلا أن هناك نقصًا في التجارب السريرية التي تُقيّم فعالية الكورتيكوستيرويدات في متلازمة DRESS، بالإضافة إلى دراسات حول جرعات وأنظمة علاجية مختلفة. لا ينبغي تخفيض جرعة الجلوكوكورتيكويدات بشكل تعسفي حتى تُلاحظ تحسنات سريرية واضحة، مثل انخفاض الطفح الجلدي، وقلة الخلايا الحمضية، واستعادة وظائف الأعضاء. لتقليل خطر الانتكاس، يُنصح بتقليل جرعة الجلوكوكورتيكويدات تدريجيًا على مدى 6 إلى 12 أسبوعًا. إذا لم تُجدِ الجرعة القياسية نفعًا، يُمكن النظر في العلاج بالجلوكوكورتيكويدات "الصدمة"، بجرعة 250 ملغ يوميًا (أو ما يُعادلها) لمدة 3 أيام، يليها تخفيض تدريجي.
بالنسبة لمرضى DRESS الخفيف، قد تكون الكورتيكوستيرويدات الموضعية عالية الفعالية خيارًا علاجيًا فعالًا. على سبيل المثال، أفاد أوهارا وآخرون أن 10 مرضى مصابين بـ DRESS تعافوا بنجاح دون استخدام الجلوكوكورتيكويدات الجهازية. ومع ذلك، نظرًا لعدم وضوح أي المرضى يمكنهم تجنب العلاج الجهازي بأمان، لا يُنصح باستخدام العلاجات الموضعية على نطاق واسع كبديل.

تجنب العلاج بالجلوكوكورتيكويد والعلاج الموجه
بالنسبة لمرضى متلازمة DRESS، وخاصةً المعرضين لخطر كبير للإصابة بمضاعفات (مثل العدوى) نتيجة استخدام جرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات، يمكن النظر في علاجات تجنب الكورتيكوستيرويدات. على الرغم من وجود تقارير تفيد بأن الغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG) قد يكون فعالاً في بعض الحالات، إلا أن دراسة مفتوحة أظهرت أن هذا العلاج ينطوي على خطر كبير من الآثار الجانبية، وخاصةً الانصمام الخثاري، مما يدفع العديد من المرضى في النهاية إلى التحول إلى العلاج بالجلوكوكورتيكويد الجهازي. قد ترتبط الفعالية المحتملة لـ IVIG بتأثيره في تصفية الأجسام المضادة، مما يساعد على تثبيط العدوى الفيروسية أو إعادة تنشيط الفيروس. ومع ذلك، نظرًا للجرعات الكبيرة من IVIG، فقد لا يكون مناسبًا للمرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني أو الفشل الكلوي أو فشل الكبد.
تشمل خيارات العلاج الأخرى الميكوفينولات والسيكلوسبورين والسيكلوفوسفاميد. من خلال تثبيط تنشيط الخلايا التائية، يمنع السيكلوسبورين نسخ جينات السيتوكينات مثل الإنترلوكين-5، مما يقلل من تجنيد الخلايا الحمضية وتنشيط الخلايا التائية الخاصة بالدواء. أظهرت دراسة شملت خمسة مرضى عولجوا بالسيكلوسبورين و21 مريضًا عولجوا بالجلوكوكورتيكويدات الجهازية أن استخدام السيكلوسبورين ارتبط بانخفاض معدلات تطور المرض، وتحسين الإجراءات السريرية والمخبرية، وتقصير مدة الإقامة في المستشفى. مع ذلك، لا يُعتبر السيكلوسبورين حاليًا علاجًا من الدرجة الأولى لمتلازمة DRESS. يُستخدم الآزاثيوبرين والميكوفينولات بشكل رئيسي كعلاج داعم بدلًا من العلاج التحريضي.
استُخدمت الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لعلاج متلازمة DRESS. وتشمل هذه الأدوية ميبوليزوماب، وراليزوماب، وبينازوماب التي تحجب الإنترلوكين-5 ومحور مستقبلاته، ومثبطات جانوس كيناز (مثل توفاسيتينيب)، والأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ CD20 (مثل ريتوكسيماب). من بين هذه العلاجات، تُعتبر أدوية الإنترلوكين-5 العلاج التحريضي الأكثر سهولة وفعالية وأمانًا. قد ترتبط آلية الفعالية بالارتفاع المبكر لمستويات الإنترلوكين-5 في متلازمة DRESS، والذي عادةً ما يُحفزه الخلايا التائية الخاصة بالدواء. يُعد الإنترلوكين-5 المنظم الرئيسي للخلايا الحمضية، وهو المسؤول عن نموها وتمايزها وتجنيدها وتنشيطها وبقائها. تُستخدم أدوية الإنترلوكين-5 بشكل شائع لعلاج المرضى الذين لا يزالون يعانون من فرط الحمضات أو خلل في وظائف الأعضاء بعد استخدام الجلوكوكورتيكويدات الجهازية.

مدة العلاج
يتطلب علاج متلازمة DRESS تخصيصًا دقيقًا وتعديلًا ديناميكيًا وفقًا لتطور المرض واستجابته للعلاج. عادةً ما يحتاج مرضى متلازمة DRESS إلى دخول المستشفى، ويحتاج حوالي ربع هذه الحالات إلى رعاية مكثفة. خلال فترة الإقامة في المستشفى، تُقيّم أعراض المريض يوميًا، ويُجرى فحص بدني شامل، وتُراقب المؤشرات المخبرية بانتظام لتقييم إصابة الأعضاء والتغيرات في الخلايا الحمضية.
بعد الخروج من المستشفى، لا يزال التقييم الأسبوعي ضروريًا لمراقبة أي تغيرات في الحالة وتعديل خطة العلاج في الوقت المناسب. قد تحدث الانتكاسات تلقائيًا أثناء انخفاض جرعة الجلوكوكورتيكويد أو بعد هدأة المرض، وقد تظهر كعرض واحد أو إصابة موضعية في أحد الأعضاء، لذا يحتاج المرضى إلى مراقبة طويلة الأمد وشاملة.