أخبار

يُمثل سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) ما يقارب 80%-85% من إجمالي حالات سرطان الرئة، ويُعدّ الاستئصال الجراحي الوسيلة الأكثر فعالية للعلاج الجذري لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة في مراحله المبكرة. ومع ذلك، مع انخفاض معدل تكرار المرض بنسبة 15% فقط، وتحسّن معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات بعد العلاج الكيميائي في الفترة المحيطة بالجراحة بنسبة 5%، لا تزال هناك حاجة سريرية هائلة لم تُلبَّ.

يعد العلاج المناعي أثناء الجراحة لسرطان الرئة غير صغير الخلايا نقطة بحثية جديدة في السنوات الأخيرة، وقد أثبتت نتائج عدد من التجارب السريرية العشوائية من المرحلة الثالثة المكانة المهمة للعلاج المناعي أثناء الجراحة.

لقد حقق العلاج المناعي لمرضى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC) القابل للعلاج الجراحي في مرحلة مبكرة تقدمًا كبيرًا في السنوات الأخيرة، ولا تعمل استراتيجية العلاج هذه على إطالة عمر المرضى فحسب، بل تعمل أيضًا على تحسين نوعية الحياة، مما يوفر مكملًا فعالًا للجراحة التقليدية

اعتمادًا على وقت إعطاء العلاج المناعي، هناك ثلاثة أنماط رئيسية للعلاج المناعي في علاج سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة القابل للجراحة في المرحلة المبكرة:

١. العلاج المناعي قبل الجراحة وحده: يُجرى العلاج المناعي قبل الجراحة لتقليل حجم الورم وتقليل خطر تكراره. أظهرت دراسة CheckMate 816 [1] أن الجمع بين العلاج المناعي والعلاج الكيميائي يُحسّن بشكل ملحوظ معدل البقاء على قيد الحياة دون مضاعفات (EFS) في مرحلة العلاج قبل الجراحة مقارنةً بالعلاج الكيميائي وحده. بالإضافة إلى ذلك، يُمكن للعلاج المناعي قبل الجراحة أيضًا أن يُقلل من معدل تكرار المرض مع تحسين معدل الاستجابة المرضية الكاملة (pCR) للمرضى، مما يُقلل من احتمال تكرار المرض بعد الجراحة.
٢. العلاج المناعي أثناء الجراحة (قبل الجراحة + بعد الجراحة): في هذا الوضع، يُعطى العلاج المناعي قبل الجراحة وبعدها لتعظيم تأثيره المضاد للأورام، وإزالة الآفات المتبقية الضئيلة بعد الجراحة. الهدف الأساسي من هذا النموذج العلاجي هو تحسين معدلات البقاء على قيد الحياة والشفاء على المدى الطويل لمرضى الأورام من خلال الجمع بين العلاج المناعي في مرحلتي ما قبل الجراحة وما بعدها. تُمثل Keykeynote 671 هذا النموذج [2]. وبصفتها التجربة العشوائية المُحكمة الوحيدة ذات نقاط نهاية إيجابية للبقاء الخالي من الخلايا (EFS) والبقاء الكلي (OS)، فقد قيّمت فعالية باليزوماب مع العلاج الكيميائي في مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) في المراحل 2 و3A و3B (N2) القابلة للاستئصال الجراحي. بالمقارنة مع العلاج الكيميائي وحده، أدى استخدام بيمبروليزوماب مع العلاج الكيميائي إلى إطالة متوسط ​​البقاء الخالي من الخلايا (EFS) بمقدار 2.5 سنة وتقليل خطر تطور المرض أو تكراره أو الوفاة بنسبة 41%؛ كما كانت دراسة KEYNOTE-671 أول دراسة علاج مناعي تُظهر فائدة في البقاء على قيد الحياة بشكل عام (OS) في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة القابل للاستئصال، مع انخفاض بنسبة 28% في خطر الوفاة (معدل الخطورة، 0.72)، وهو إنجاز بارز في العلاج المناعي المساعد والمساعد لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة القابل للاستئصال في المرحلة المبكرة.

٣. العلاج المناعي المساعد وحده: في هذا النمط، لم يتلقَّ المرضى علاجًا دوائيًا قبل الجراحة، واستُخدمت الأدوية المناعية بعد الجراحة لمنع تكرار الأورام المتبقية، وهو مناسب للمرضى ذوي خطر التكرار المرتفع. قيّمت دراسة IMpower010 فعالية الأتيليزوماب المساعد بعد الجراحة مقارنةً بالعلاج الداعم الأمثل لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا (غير سرطاني) من المرحلة IB إلى IIIA (الطبعة السابعة من AJCC) الذين تم استئصالهم بالكامل [3]. أظهرت النتائج أن العلاج المساعد بالأتيليزوماب أطال بشكل ملحوظ مدة البقاء على قيد الحياة بدون مرض (DFS) لدى المرضى الإيجابيين لـ PD-L1 في المرحلة ⅱ إلى ⅢA. بالإضافة إلى ذلك، قيّمت دراسة KEYNOTE-091/PEARLS تأثير بيمبروليزوماب كعلاج مساعد لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا (غير سرطاني) من المرحلة IB إلى IIIA الذين تم استئصالهم بالكامل [4]. طالت مدة علاج بابوليزوماب بشكل ملحوظ لدى إجمالي المرضى (معدل الخطورة: 0.76)، حيث بلغ متوسط ​​مدة البقاء الخالي من المرض 53.6 شهرًا في مجموعة بابوليزوماب و42 شهرًا في مجموعة الدواء الوهمي. في المجموعة الفرعية للمرضى الذين لديهم نسبة ورم PD-L1 (TPS) ≥50%، على الرغم من إطالة مدة البقاء الخالي من المرض في مجموعة بابوليزوماب، إلا أن الفرق بين المجموعتين لم يكن ذا دلالة إحصائية نظرًا لصغر حجم العينة نسبيًا، وتطلّب الأمر متابعة أطول للتأكد.

وفقًا لما إذا كان العلاج المناعي مدمجًا مع أدوية أو تدابير علاجية أخرى ونمط الجمع، يمكن تقسيم برنامج العلاج المناعي المساعد والعلاج المناعي المساعد إلى الأنماط الرئيسية الثلاثة التالية:

1. العلاج المناعي الفردي: يشمل هذا النوع من العلاج دراسات مثل LCMC3 [5]، وIMpower010 [3]، وKEYNOTE-091/PEARLS [4]، وBR.31 [6]، وANVIL [7]، والتي تتميز باستخدام أدوية العلاج المناعي الفردي كعلاج مساعد (جديد).
٢. الجمع بين العلاج المناعي والعلاج الكيميائي: تشمل هذه الدراسات KEYNOTE-671 [2]، وCheckMate 77T [8]، وAEGEAN [9]، وRATIONALE-315 [10]، وNeotorch [11]، وIMpower030 [12]. تناولت هذه الدراسات آثار الجمع بين العلاج المناعي والعلاج الكيميائي في الفترة المحيطة بالجراحة.
3. الجمع بين العلاج المناعي وأنماط العلاج الأخرى: (1) الجمع مع أدوية مناعية أخرى: على سبيل المثال، تم الجمع بين مستضد الخلايا التائية السامة المرتبط بالليمفاوية 4 (CTLA-4) في اختبار NEOSTAR [13]، وتم الجمع بين جسم مضاد لجين تنشيط الخلايا الليمفاوية 3 (LAG-3) في اختبار NEO-Predict-Lung [14]، وتم الجمع بين هياكل الغلوبولين المناعي للخلايا التائية وITIM في اختبار SKYSCRAPER 15. وقد عززت دراسات مثل الجمع بين الأجسام المضادة TIGIT [15] التأثير المضاد للورم من خلال الجمع بين الأدوية المناعية. (2) الجمع مع العلاج الإشعاعي: على سبيل المثال، تم تصميم دوفاليوماب مع العلاج الإشعاعي التجسيمي (SBRT) لتعزيز التأثير العلاجي لسرطان الرئة غير صغير الخلايا المبكر [16]؛ (3) الجمع مع الأدوية المضادة لتكوين الأوعية الدموية: على سبيل المثال، استكشفت دراسة EAST ENERGY [17] التأثير التآزري للراموماب مع العلاج المناعي. يُظهر استكشاف أنماط العلاج المناعي المتعددة أن آلية تطبيق العلاج المناعي في الفترة المحيطة بالجراحة لا تزال غير مفهومة تمامًا. على الرغم من أن العلاج المناعي وحده قد أظهر نتائج إيجابية في العلاج خلال الفترة المحيطة بالجراحة، إلا أن الجمع بين العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي والعلاج المضاد لتكوّن الأوعية الدموية ومثبطات نقاط التفتيش المناعية الأخرى مثل CTLA-4 وLAG-3 وTIGIT، يأمل الباحثون في تعزيز فعالية العلاج المناعي بشكل أكبر.

لم يتم التوصل إلى أي استنتاج حتى الآن بشأن الوضع الأمثل للعلاج المناعي لسرطان الرئة غير صغير الخلايا القابل للجراحة في المراحل المبكرة، وخاصة ما إذا كان العلاج المناعي أثناء الجراحة مقارنة بالعلاج المناعي قبل الجراحة وحده، وما إذا كان العلاج المناعي المساعد الإضافي يمكن أن يحقق تأثيرات إضافية كبيرة، لا يزال هناك نقص في نتائج التجارب المقارنة المباشرة.
استخدم فورد وآخرون تحليلًا مرجحًا لدرجات الميل الاستكشافي لمحاكاة تأثير التجارب السريرية العشوائية المُحكمة، وعدّلا البيانات الديموغرافية الأساسية وخصائص المرض بين مختلف فئات الدراسة لتقليل التأثير المُربك لهذه العوامل، مما جعل نتائج CheckMate 816 [1] وCheckMate 77T [8] أكثر قابلية للمقارنة. بلغ متوسط ​​مدة المتابعة 29.5 شهرًا (CheckMate 816) و33.3 شهرًا (CheckMate 77T) على التوالي، مما يوفر مدة متابعة كافية لمراقبة بقاء المريض خاليًا من الأمراض (EFS) ومقاييس الفعالية الرئيسية الأخرى.
في التحليل المرجح، بلغ معدل الخطورة للبقاء الخالي من الورم (EFS) 0.61 (فاصل ثقة 95%، من 0.39 إلى 0.97)، مما يشير إلى انخفاض خطر التكرار أو الوفاة بنسبة 39% في مجموعة العلاج الكيميائي المركب بنابوليوماب أثناء الجراحة (وضع CheckMate 77T) مقارنةً بمجموعة العلاج الكيميائي المركب بنابوليوماب قبل الجراحة (CheckMate 816). أظهرت مجموعة نبوليوماب مع العلاج الكيميائي أثناء الجراحة فائدة متواضعة لدى جميع المرضى في المرحلة الأولية، وكان التأثير أكثر وضوحًا لدى المرضى الذين لديهم أقل من 1% من التعبير الجيني لبروتين PD-L1 في الورم (انخفاض بنسبة 49% في خطر التكرار أو الوفاة). بالإضافة إلى ذلك، بالنسبة للمرضى الذين لم يحققوا استجابة كاملة للورم (pCR)، أظهرت مجموعة العلاج الكيميائي المركب بنابوليوماب أثناء الجراحة فائدة أكبر للبقاء الخالي من الورم (انخفاض بنسبة 35% في خطر التكرار أو الوفاة) مقارنةً بمجموعة العلاج الكيميائي المركب بنابوليوماب قبل الجراحة. تشير هذه النتائج إلى أن نموذج العلاج المناعي أثناء الجراحة أكثر فائدة من نموذج العلاج المناعي المساعد وحده، وخاصة في المرضى الذين يعانون من انخفاض التعبير عن PD-L1 وبقايا الورم بعد العلاج الأولي.
مع ذلك، لم تُظهر بعض المقارنات غير المباشرة (مثل التحليلات التلوية) أي فرق يُذكر في معدلات البقاء على قيد الحياة بين العلاج المناعي قبل الجراحة والعلاج المناعي أثناء الجراحة [18]. وقد وجد تحليل تلوي قائم على بيانات المرضى الفردية أن العلاج المناعي قبل الجراحة والعلاج المناعي أثناء الجراحة حققا نتائج متشابهة فيما يتعلق ببقاء الخلايا دون فقس (EFS) في كل من المجموعتين الفرعيتين pCR وnon-PCR لدى مرضى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة القابل للجراحة في مرحلته المبكرة [19]. بالإضافة إلى ذلك، لا تزال مساهمة مرحلة العلاج المناعي المساعد، وخاصةً بعد تحقيق المرضى pCR، نقطةً مثيرةً للجدل في العيادات.
ناقشت اللجنة الاستشارية لأدوية الأورام التابعة لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) هذه المسألة مؤخرًا، مؤكدةً أن الدور المحدد للعلاج المناعي المساعد لا يزال غير واضح [20]. وقد نوقش ما يلي: (1) من الصعب التمييز بين آثار كل مرحلة من مراحل العلاج: نظرًا لأن البرنامج الجراحي يتكون من مرحلتين، العلاج قبل الجراحة والعلاج المساعد، فمن الصعب تحديد المساهمة الفردية لكل مرحلة في التأثير الكلي، مما يجعل من الصعب تحديد أي مرحلة أكثر أهمية، أو ما إذا كانت المرحلتان بحاجة إلى التنفيذ في وقت واحد؛ (2) إمكانية الإفراط في العلاج: إذا كان العلاج المناعي متضمنًا في كلتا مرحلتي العلاج، فقد يتسبب في تلقي المرضى للعلاج المفرط وزيادة خطر الآثار الجانبية؛ (3) زيادة عبء العلاج: يمكن أن يؤدي العلاج الإضافي في مرحلة العلاج المساعد إلى زيادة عبء العلاج على المرضى، خاصةً إذا كان هناك عدم يقين بشأن مساهمته في الفعالية الكلية. استجابةً للمناقشة أعلاه، من أجل التوصل إلى استنتاج واضح، هناك حاجة إلى تجارب عشوائية محكومة مصممة بدقة أكبر لمزيد من التحقق في المستقبل.