أصبح العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الكيمرية (CAR) علاجًا مهمًا لأورام الدم الخبيثة المتكررة أو المقاومة للعلاج. حاليًا، هناك ستة منتجات ذاتية المعالجة من مستقبلات المستضدات الكيمرية معتمدة للتسويق في الولايات المتحدة، بينما تُدرج أربعة منتجات من مستقبلات المستضدات الكيمرية في الصين. بالإضافة إلى ذلك، يجري تطوير مجموعة متنوعة من منتجات مستقبلات المستضدات الكيمرية الذاتية والخيفية. تعمل شركات الأدوية، التي تستخدم هذه المنتجات من الجيل الجديد، على تحسين فعالية وسلامة العلاجات الحالية لأورام الدم الخبيثة مع استهداف الأورام الصلبة. كما يجري تطوير خلايا CAR-T لعلاج أمراض غير خبيثة مثل أمراض المناعة الذاتية.
تكلفة علاج CAR T مرتفعة (حاليًا، تتراوح تكلفة CAR T/CAR في الولايات المتحدة بين 370,000 و530,000 دولار أمريكي، بينما يبلغ سعر أرخص منتجات CAR-T في الصين 999,000 يوان للسيارة). علاوة على ذلك، أصبح ارتفاع معدل التفاعلات السامة الشديدة (وخاصةً متلازمة السمية العصبية المرتبطة بالخلايا المناعية من الدرجة 3/4 [ICANS] ومتلازمة إطلاق السيتوكين [CRS]) عائقًا رئيسيًا أمام حصول ذوي الدخل المحدود والمتوسط على علاج CAR T.
في الآونة الأخيرة، تعاون المعهد الهندي للتكنولوجيا في مومباي ومستشفى مومباي تاتا التذكاري لتطوير منتج جديد من CD19 CAR T (NexCAR19)، وفعاليته مماثلة للمنتجات الموجودة، ولكن سلامته أفضل، والأهم من ذلك هو أن التكلفة هي فقط عُشر تكلفة المنتجات المماثلة في الولايات المتحدة.
مثل أربعة من أصل ستة علاجات CAR T معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، يستهدف NexCAR19 أيضًا CD19. ومع ذلك، في المنتجات المعتمدة تجاريًا في الولايات المتحدة، عادةً ما يأتي جزء الجسم المضاد في نهاية CAR من الفئران، مما يحد من ثباته لأن الجهاز المناعي يتعرف عليه كجسم غريب ويتخلص منه في النهاية. يضيف NexCAR19 بروتينًا بشريًا إلى نهاية الجسم المضاد للفأر.
أظهرت الدراسات المخبرية أن النشاط المضاد للأورام لخلايا CAR "المؤنسنة" يُضاهي نشاط خلايا CAR المشتقة من الفئران، ولكن بمستويات أقل من إنتاج السيتوكينات المُحفَّزة. ونتيجةً لذلك، ينخفض خطر إصابة المرضى بمتلازمة CRS الشديدة بعد تلقي علاج CAR T، مما يعني تحسُّنًا في السلامة.
وللحفاظ على انخفاض التكاليف، قام فريق البحث في NexCAR19 بتطوير المنتج واختباره وتصنيعه بالكامل في الهند، حيث العمالة أرخص من تلك الموجودة في البلدان ذات الدخل المرتفع.
لإدخال مستقبلات الخلايا الصبغية CAR إلى الخلايا التائية، يستخدم الباحثون عادةً الفيروسات البطيئة، إلا أن هذه الفيروسات باهظة الثمن. في الولايات المتحدة، قد يكلف شراء ما يكفي من نواقل الفيروسات البطيئة لتجربة على 50 شخصًا 800 ألف دولار. قام علماء شركة NexCAR19 المطورة بتطوير ناقل نقل الجينات بأنفسهم، مما أدى إلى خفض التكاليف بشكل كبير. بالإضافة إلى ذلك، وجد فريق البحث الهندي طريقة أقل تكلفة لإنتاج الخلايا المعدلة وراثيًا بكميات كبيرة، متجنبين استخدام الآلات الآلية باهظة الثمن. تبلغ تكلفة NexCAR19 حاليًا حوالي 48 ألف دولار للوحدة، أي عُشر تكلفة نظيره الأمريكي. ووفقًا لرئيس الشركة المطورة، من المتوقع أن تنخفض تكلفة المنتج أكثر في المستقبل.
وأخيرا، فإن التحسن في سلامة هذا العلاج مقارنة بمنتجات أخرى معتمدة من إدارة الغذاء والدواء يعني أن معظم المرضى لا يحتاجون إلى التعافي في وحدة العناية المركزة بعد تلقي العلاج، مما يقلل التكاليف بالنسبة للمرضى.
أعلن هاسموخ جين، أخصائي الأورام الطبية في مركز تاتا التذكاري في مومباي، عن تحليل مشترك للبيانات من تجارب المرحلة الأولى والمرحلة الثانية من NexCAR19 في الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لأمراض الدم (ASH) لعام 2023.
كانت تجربة المرحلة الأولى (عدد المشاركين = 10) دراسةً مركزيةً واحدةً، صُممت لاختبار سلامة جرعاتٍ تتراوح بين 1×10 و5×10 من خلايا CAR T لدى مرضى مصابين بسرطان الغدد الليمفاوية البائية الكبيرة المنتشر/المقاوم للعلاج (r/r DLBCL)، واللمفوما الجريبية المتحولة (tFL)، واللمفوما البائية الكبيرة المنصفية الأولية (PMBCL). أما تجربة المرحلة الثانية (عدد المشاركين = 50) فكانت دراسةً مركزيةً واحدةً متعددةَ المراكز، شملت مرضى بعمر 15 عامًا فأكثر مصابين بأورام خبيثة في الخلايا البائية المنتشر/المقاوم للعلاج، بما في ذلك الأورام الليمفاوية البائية العدوانية والخفية، وسرطان الدم الليمفاوي الحاد. أُعطي المرضى دواء NexCAR19 بعد يومين من تلقيهم دواء فلودارابين مع سيكلوفوسفاميد. وكانت الجرعة المستهدفة ≥5×10/كجم من خلايا CAR T. كانت نقطة النهاية الأساسية هي معدل الاستجابة الموضوعي (ORR)، وشملت نقاط النهاية الثانوية مدة الاستجابة، والأحداث السلبية، والبقاء على قيد الحياة بدون تقدم (PFS)، والبقاء على قيد الحياة بشكل عام (OS).
عولج 47 مريضًا باستخدام NexCAR19، تلقى 43 منهم الجرعة المستهدفة. أكمل 33 من أصل 43 مريضًا (78%) تقييم ما بعد الحقن لمدة 28 يومًا. بلغ معدل الاستجابة الكلية (ORR) 70% (23 من أصل 33 مريضًا)، حقق 58% منهم (19 من أصل 33 مريضًا) استجابة كاملة (CR). في مجموعة مرضى اللمفوما، بلغ معدل الاستجابة الكلية (ORR) 71% (17 من أصل 24 مريضًا) وبلغ معدل الاستجابة الكاملة (CR) 54% (13 من أصل 24 مريضًا). في مجموعة مرضى اللوكيميا، بلغ معدل الاستجابة الكاملة (CR) 66% (6 من أصل 9 مرضى، ونسبة الحد الأدنى للجرعة (MRD) سلبية في 5 حالات). بلغ متوسط مدة المتابعة للمرضى الذين يمكن تقييمهم 57 يومًا (21 إلى 453 يومًا). بعد متابعة استمرت 3 أشهر و12 شهرًا، حافظ جميع المرضى التسعة وثلاثة أرباع المرضى على حالة هدأة.
لم تحدث وفيات متعلقة بالعلاج. لم يكن لدى أي من المرضى أي مستوى من ICANS. أصيب 22 من 33 (66%) مريضًا بمتلازمة فرط الحساسية للأدوية (61% من الدرجة 1/2 و6% من الدرجة 3/4). والجدير بالذكر أنه لم توجد أي متلازمة فرط الحساسية للأدوية أعلى من الدرجة 3 في مجموعة الأورام اللمفاوية. كان نقص الكريات من الدرجة 3/4 موجودًا في جميع الحالات. كان متوسط مدة قلة العدلات 7 أيام. في اليوم 28، لوحظ نقص العدلات من الدرجة 3/4 في 11 من 33 مريضًا (33%) ولوحظ نقص الصفيحات من الدرجة 3/4 في 7 من 33 مريضًا (21%). احتاج مريض واحد فقط (3%) إلى الدخول إلى وحدة العناية المركزة، واحتاج مريضان (6%) إلى دعم ضاغط للأوعية الدموية، وتلقى 18 مريضًا (55%) دواء تولوماب، بمتوسط مريض واحد (1-4) و5 مرضى (15%) تلقوا الجلوكوكورتيكويدات. وكان متوسط مدة الإقامة 8 أيام (7-19 يومًا).
يُظهر هذا التحليل الشامل للبيانات أن NexCAR19 يتمتع بفعالية وأمان جيدين في علاج الأورام الخبيثة في الخلايا البائية r/r. فهو لا يُسبب أي خلل في ICANS، ويتميز بفترة أقصر لنقص الكريات الدموية، وانخفاض في معدل حدوث CRS من الدرجة 3/4، مما يجعله من أكثر منتجات علاج الخلايا التائية CAR-T CD19 أمانًا. يُساعد هذا الدواء على تحسين سهولة استخدام علاج الخلايا التائية CAR-T في مجموعة متنوعة من الأمراض.
في مؤتمر الجمعية الأمريكية لأمراض الدم (ASH) لعام ٢٠٢٣، أفاد مؤلف آخر عن استخدام الموارد الطبية في المرحلة الأولى والثانية من التجربة والتكاليف المرتبطة بعلاج NexCAR19. تُقدر تكلفة إنتاج NexCAR19 لـ ٣٠٠ مريض سنويًا في نموذج إنتاج موزع إقليميًا بحوالي ١٥٠٠٠ دولار أمريكي للمريض الواحد. في المستشفيات الأكاديمية، يبلغ متوسط تكلفة الإدارة السريرية (حتى آخر متابعة) للمريض حوالي ٤٤٠٠ دولار أمريكي (حوالي ٤٠٠٠ دولار أمريكي للورم اللمفاوي و٥٥٦٥ دولارًا أمريكيًا لابيضاض الدم الليمفاوي الحاد البائي). وتُخصص حوالي ١٤٪ فقط من هذه التكاليف للإقامة في المستشفى.
وقت النشر: ٧ أبريل ٢٠٢٤