أخبار

على الرغم من ندرتها النسبية، يبلغ معدل حدوث تخزين الليزوزومات حوالي 1 من كل 5000 ولادة حية. بالإضافة إلى ذلك، من بين حوالي 70 اضطرابًا معروفًا لتخزين الليزوزومات، يؤثر 70% منها على الجهاز العصبي المركزي. تسبب هذه الاضطرابات أحادية الجين خللًا في الليزوزومات، مما يؤدي إلى عدم استقرار أيضي، واختلال في تنظيم بروتين الراباميسين المستهدف لدى الثدييات (mTOR، الذي يثبط الالتهاب عادةً)، وضعف الالتهام الذاتي، وموت الخلايا العصبية. وقد تمت الموافقة على العديد من العلاجات التي تستهدف الآليات المرضية الكامنة وراء مرض تخزين الليزوزومات، أو هي قيد التطوير، بما في ذلك العلاج باستبدال الإنزيم، وعلاج اختزال الركيزة، والعلاج بالمرافق الجزيئي، والعلاج الجيني، وتعديل الجينات، والعلاج الوقائي للأعصاب.

مرض نيمان-بيك من النوع ج هو اضطراب في نقل الكوليسترول في الخلايا الليزوزومية التخزينية، وينتج عن طفرات ثنائية الأليلات في كلٍّ من الجين NPC1 (95%) والجين NPC2 (5%). تشمل أعراض النوع ج من مرض نيمان-بيك تدهورًا عصبيًا سريعًا ومميتًا في مرحلة الطفولة، بينما تشمل أعراضه المتأخرة في الشباب والمراهقين والبالغين تضخم الطحال، وشلل النظر فوق النووي، وترنح المخيخ، وخلل النطق، والخرف التدريجي.

في هذا العدد من المجلة، نشر بريموفا-إرتل وآخرون نتائج تجربة متقاطعة مزدوجة التعمية، مُضبطة بدواء وهمي. استخدمت التجربة عاملًا وقائيًا عصبيًا محتملًا، وهو نظير الأحماض الأمينية N-acetyl-L-leucine (NALL)، لعلاج داء نيمان-بيك من النوع C. وقد شملت التجربة 60 مريضًا من المراهقين والبالغين الذين يعانون من أعراض، وأظهرت النتائج تحسنًا ملحوظًا في النتيجة الإجمالية (نقطة النهاية الأولية) لمقياس تقييم وتصنيف الرنح.

يبدو أن التجارب السريرية لـ N-acetyl-DL-leucine (Tanganil)، وهو مركب راسيمي من NALL وn-acetyl-D-leucine، تعتمد بشكل كبير على التجربة: إذ لم تُوضَّح آلية العمل بوضوح. وقد اعتُمد N-acetyl-dl-leucine لعلاج الدوار الحاد منذ خمسينيات القرن الماضي؛ وتشير النماذج الحيوانية إلى أن الدواء يعمل عن طريق إعادة توازن فرط الاستقطاب وإزالة الاستقطاب في الخلايا العصبية الدهليزية الوسطى. وفي وقت لاحق، أفاد ستروب وآخرون بنتائج دراسة قصيرة المدى لاحظوا فيها تحسنًا في الأعراض لدى 13 مريضًا يعانون من ترنح مخيخي تنكسي ذي أسباب مختلفة، وهي نتائج أعادت إحياء الاهتمام بدراسة الدواء.

لم تتضح بعد آلية تحسين ن-أسيتيل-دي إل-ليوسين لوظيفة الأعصاب، إلا أن النتائج التي أُجريت على نموذجين من الفئران، أحدهما لمرض نيمان-بيك من النوع ج والآخر لاضطراب تخزين غانغليوزيد GM2 المتغير O (مرض ساندهوف)، وهو مرض آخر من أمراض الليزوزومات العصبية التنكسية، دفعت إلى التركيز على علاج نخر الورم اللمفاوي الحاد (NALL). وتحديدًا، تحسنت معدلات بقاء فئران Npc1-/- المعالجة بـ ن-أسيتيل-دي إل-ليوسين أو نخر الورم اللمفاوي الحاد (L-enantiomers)، بينما لم تتحسن معدلات بقاء الفئران المعالجة بـ ن-أسيتيل-دي-ليوسين (D-enantiomers)، مما يشير إلى أن نخر الورم اللمفاوي الحاد هو الشكل النشط للدواء. وفي دراسة مماثلة لاضطراب تخزين غانغليوزيد GM2 المتغير O (Hexb-/-)، أدى ن-أسيتيل-دي إل-ليوسين إلى إطالة طفيفة ولكنها ملحوظة في عمر الفئران.

لاستكشاف آلية عمل ن-أسيتيل-دي إل-ليوسين، درس الباحثون المسار الأيضي لليوسين بقياس نواتج أيضه ​​في أنسجة المخيخ لدى الحيوانات الطافرة. في نموذج O المتغير لاضطراب تخزين غانغليوزيد GM2، يُعيد ن-أسيتيل-دي إل-ليوسين استقلاب الجلوكوز والغلوتامات إلى طبيعته، ويزيد من الالتهام الذاتي، ويرفع مستويات إنزيم سوبر أكسيد ديموتاز (مُزيل أكسجين نشط). في نموذج C لمرض نيمان-بيك، لوحظت تغيرات في استقلاب الجلوكوز ومضادات الأكسدة، وتحسنات في استقلاب طاقة الميتوكوندريا. على الرغم من أن ل-ليوسين مُنشِّط قوي لـ mTOR، إلا أنه لم يُلاحظ أي تغيير في مستوى أو فسفرة mTOR بعد العلاج بـ ن-أسيتيل-دي إل-ليوسين أو مُماثلاته البصرية في أيٍّ من نموذجي الفأر.

لُوحظ التأثير الوقائي العصبي لـ NALL في نموذج فأر مصاب بإصابة دماغية ناجمة عن اصطدام قشري. تشمل هذه التأثيرات خفض علامات الالتهاب العصبي، وتقليل موت الخلايا القشرية، وتحسين تدفق الالتهام الذاتي. بعد علاج NALL، استعادت الفئران المصابة وظائفها الحركية والإدراكية، وانخفض حجم الآفة.

تُعد الاستجابة الالتهابية للجهاز العصبي المركزي السمة المميزة لمعظم اضطرابات تخزين الليزوزومات العصبية التنكسية. إذا أمكن الحد من الالتهاب العصبي بعلاج NALL، فقد تتحسن الأعراض السريرية للعديد من اضطرابات تخزين الليزوزومات العصبية التنكسية، إن لم يكن جميعها. وكما توضح هذه الدراسة، من المتوقع أيضًا أن يكون لـ NALL تآزر مع علاجات أخرى لمرض تخزين الليزوزومات.

ترتبط العديد من اضطرابات تخزين الليزوزومات أيضًا بالرنح المخيخي. ووفقًا لدراسة دولية شملت أطفالًا وبالغين مصابين باضطرابات تخزين غانغليوزيد GM2 (داء تاي ساكس وداء ساندهوف)، انخفض الرنح وتحسن التنسيق الحركي الدقيق بعد علاج NALL. ومع ذلك، أظهرت تجربة سريرية كبيرة، متعددة المراكز، مزدوجة التعمية، عشوائية، محكومة بدواء وهمي، أن ن-أسيتيل-DL-ليوسين لم يكن فعالًا سريريًا لدى المرضى المصابين بالرنح المخيخي المختلط (الوراثي، وغير الوراثي، وغير المبرر). تشير هذه النتيجة إلى أنه لا يمكن ملاحظة الفعالية إلا في التجارب التي تشمل مرضى مصابين بالرنح المخيخي الوراثي وآليات العمل المرتبطة به التي تم تحليلها. بالإضافة إلى ذلك، نظرًا لأن NALL يقلل من التهاب الأعصاب، والذي قد يؤدي إلى إصابات الدماغ الرضحية، يمكن النظر في تجارب NALL لعلاج إصابات الدماغ الرضحية.