أخبار

يتميز فرط شحميات الدم المختلط بارتفاع مستويات البلازما من البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL) والبروتينات الدهنية الغنية بالدهون الثلاثية، مما يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية التصلبية في هذه الفئة من المرضى.
يثبط ANGPTL3 إنزيمي ليباز البروتين الدهني وإندوسيبياز، بالإضافة إلى امتصاص الكبد للبروتينات الدهنية الغنية بالدهون الثلاثية. أظهر حاملو متغير ANGPTL3 المعطل مستويات أقل من الدهون الثلاثية، وكوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، وكوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL)، وكوليسترول البروتين الدهني غير عالي الكثافة (non-HDL)، بالإضافة إلى انخفاض خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية التصلبية. زوداسيران دواء RNA متداخل صغير (RNAi) يستهدف التعبير الجيني لـ ANGPTL3 في الكبد.

يشير فرط شحميات الدم المختلط إلى ارتفاع مستويات كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C) والبروتينات الدهنية الغنية بالدهون الثلاثية. تلعب البروتينات الدهنية الغنية بالدهون الثلاثية (بما في ذلك الكيلومكرونات، والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة جدًا (VLDL)، والكوليسترول المتبقي) دورًا هامًا في تطور مرض تصلب الشرايين. لا يوجد علاج فعال لفرط شحميات الدم المختلط.
من المعروف أن بيتس تُخفِّض مستويات الدهون الثلاثية (TG)، ولكن هذا الخفض محدود. في الوقت نفسه، ليس للأدوية الخافضة لمستويات الدهون الثلاثية، بما فيها بيتس (مثل حمض الأسيتيك الإيكوسابنتاينويك، إلخ)، تأثير يُذكر على خطر الإصابة بتصلب الشرايين الناتج عن ارتفاع مستويات الكوليسترول المتبقي. إضافةً إلى ذلك، أظهرت دراسات سابقة أُجريت على مرضى يتناولون الستاتينات أن الأدوية المُركَّبة الخافضة لمستويات الدهون الثلاثية لا تُقلِّل من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. هذه العوامل تُصعِّب علاج فرط شحميات الدم المختلط.
ينظم ANGPTL3 (بروتين شبيه الأنجيوبويتين 3) استقلاب الدهون والبروتينات الدهنية، بما في ذلك الكوليسترول الثلاثي وكوليسترول البروتين الدهني غير عالي الكثافة (HDL-C)، عن طريق تثبيط امتصاص الكبد المعتمد على مستقبلات ليباز البروتين الدهني، وإندوزيبيز، والبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) بشكل عكسي. وقد وُجد أن متغير تعطيل ANGPTL3 يؤدي إلى زيادة نشاط ليباز البروتين الدهني وإندوزيبيز، مما يؤدي بدوره إلى انخفاض مستويات البروتين الدهني في البلازما في معظم الحالات. وتشمل هذه البروتينات الدهنية الغنية بالدهون الثلاثية (مثل الكيلوميكرونات، والكوليسترول المتبقي، وVLDL، والبروتين الدهني متوسط ​​الكثافة [IDL])، والبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، والبروتين الدهني عالي الكثافة (HDL)، والبروتين الدهني (أ)، ومكونات الكوليسترول فيها. الأشخاص المتغايرون الذين يحملون هذا المتغير لديهم خطر أقل بنسبة 40% تقريبًا للإصابة بمرض تصلب الشرايين، ولم يُعثر على أي نمط ظاهري سريري ضار. يُعبَّر عن ANGPTL3 في الكبد، وتُعَدُّ علاجات إسكات الجينات التي تستهدف mRNA الخاص به، والمعروفة باسم أدوية siRNA المتداخلة الصغيرة (siRNA)، علاجًا هجينًا واعدًا لفرط شحميات الدم.
في ١٢ سبتمبر ٢٠٢٤، نشرت مجلة نيو إنجلاند الطبية (NEJM) دراسة ARCHES 2، مؤكدةً أن دواء زوداسيران، المُستخدم في الرنا المتداخل صغير الحجم (siRNA)، قد خفض مستويات الدهون الثلاثية بشكل ملحوظ لدى مرضى فرط شحميات الدم المختلط [١]. ARCHES-2 هي تجربة استكشافية مزدوجة التعمية، مُحكمة باستخدام دواء وهمي، من المرحلة ٢ب. شارك في الدراسة ٢٠٤ مرضى يعانون من فرط شحميات الدم المختلط (مستويات الدهون الثلاثية الصائمة ١٥٠-٤٩٩ ملغ/ديسيلتر، ومستويات الكوليسترول الضار LDL-C أقل من ٧٠ ملغ/ديسيلتر، ومستويات الكوليسترول غير HDL-C أقل من ١٠٠ ملغ/ديسيلتر). قُسِّم المرضى إلى مجموعة زوداسيران بجرعة ٥٠ ملغ، ومجموعة ١٠٠ ملغ، ومجموعة ٢٠٠ ملغ، ومجموعة ضابطة باستخدام دواء وهمي. تلقى المرضى حقنًا تحت الجلد في الأسبوعين الأول والثاني عشر، وتلقوا العلاج الوقائي المتابعة حتى الأسبوع ٣٦.
كانت نقطة النهاية الأساسية هي النسبة المئوية للتغير في TG من خط الأساس إلى الأسبوع 24. وجدت الدراسة أنه بحلول الأسبوع 24، انخفضت مستويات TG في مجموعة zodasiran بشكل كبير بطريقة تعتمد على الجرعة (انخفضت مستويات TG في كل مجموعة جرعة بنسبة 51 و57 و63 نقطة مئوية على التوالي، مقارنة بتلك الموجودة في مجموعة الدواء الوهمي) (P <0.001 لجميع المقارنات). كما انخفض ANGPTL3 بنسبة 54 نقطة مئوية و70 نقطة مئوية و74 نقطة مئوية على التوالي. انخفضت مستويات الكوليسترول غير HDL-C بنسبة 29 نقطة مئوية و29 نقطة مئوية و36 نقطة مئوية، وانخفضت مستويات البروتين الدهني B بنسبة 19 نقطة مئوية و15 نقطة مئوية و22 نقطة مئوية، وانخفضت مستويات LDL-C بنسبة 16 نقطة مئوية و14 نقطة مئوية و20 نقطة مئوية على التوالي، واستمرت هذه النتائج حتى الأسبوع 36. في الأسبوع 24، zodasiran
وفي 88% من المرضى في المجموعة التي تناولت جرعة 200 ملغ، انخفض مستوى الدهون الثلاثية في الصيام إلى المعدل الطبيعي.

تشير الأسهم الحمراء في اليومين 1 و 12 إلى تناول زوداسيران أو دواء وهمي.

انخفضت مستويات الدهون الثلاثية في الصيام إلى المعدل الطبيعي في الأسبوع 24 (150
ملغ/ديسيلتر أو أقل)
يمثل كل عمود مريضًا واحدًا.

لاحظت الدراسة أيضًا أن زوتاسيران كان آمنًا في جميع مجموعات الجرعات، حيث توقف مريضان فقط عن الدراسة بسبب آثار جانبية (واحد في مجموعة الدواء الوهمي وواحد في مجموعة زوتاسيران بجرعة 100 ملغ). تعافت جميع الآثار الجانبية الخطيرة في مجموعة زوتاسيران بنهاية الدراسة، بينما حدثت حالة وفاة واحدة في مجموعة الدواء الوهمي. كان الأثر الجانبي الوحيد المثير للقلق هو زيادة في مستوى الهيموغلوبين السكري HBA1c في مجموعة زوتاسيران بجرعة 200 ملغ مقارنةً بالدواء الوهمي (متوسط ​​التغير من خط الأساس إلى الأسبوع 24 [±الانحراف المعياري]، 0.38±0.66% مقابل -0.03±0.88% لدى المرضى المصابين بداء السكري). كانت نسبة المرضى غير المصابين بداء السكري 0.12±0.19% مقابل -0.03±0.19%.
على وجه الخصوص، كان جميع المرضى المشاركين في الدراسة تقريبًا (96%) يتلقون علاجًا بالستاتينات (37% منهم جرعات عالية من الستاتينات)، و1% يتلقون علاجًا بمثبط إنزيم سوبتيليسين 9 المحول للبروتين (PCSK9i)، و21% يتلقون علاجًا بالفايبرات. لذلك، فإن إضافة زوداسيران، بالاعتماد على نظام العلاج التقليدي الحالي، لا تزال تحقق تأثيرات ملحوظة في خفض مستوى الدهون، مما يوفر نظامًا علاجيًا جديدًا لعلاج فرط شحميات الدم المختلط في المستقبل.
في الأسبوع الرابع والعشرين، أدت الجرعة القصوى من زوتاسيران، البالغة 200 ملغ، في الدراسة إلى خفض مستويات الكوليسترول المتبقي بمقدار 34.4 ملغ/ديسيلتر مقارنةً بالعلاج الوهمي. بناءً على النماذج الحالية، من المتوقع أن يُقلل هذا الانخفاض من الآثار الجانبية القلبية الرئيسية بنسبة 20%. يُمكن استخدام زوتاسيران كعلاج وحيد لجميع مكونات البروتين الدهني لتقليل خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى المرضى. لذلك، من الضروري إجراء المزيد من الأبحاث لتحديد مدى فعالية هذا الدواء في تقليل خطر الإصابة بمرض تصلب الشرايين.
استخدمت دراسة MUIR، المرحلة 2ب، العشوائية مزدوجة التعمية، المُحكمة بالدواء الوهمي، والمنشورة بالتزامن في مجلة نيو إنجلاند الطبية (NEJM)، دواءً آخر من نوع siRNA، وهو بلوزاسيران، لعلاج فرط شحميات الدم المختلط [2]. صُمم بلوزاسيران لتقليل التعبير عن APOC3، الجين المُشفِّر للبروتين الدهني C3 (APOC3)، وهو مُنظِّم لاستقلاب الدهون الثلاثية (TG)، في الكبد، مما يُخفِّض مستويات الدهون الثلاثية والكوليسترول المتبقي. كانت الانخفاضات في مستويات الدهون الثلاثية والكوليسترول المتبقي المُلاحَظة في الدراسة مُشابهة لتلك المُلاحظة في دراسة ARCHES-2. لذلك، يُفترض أن للدواءين تأثيرات مُتشابهة في خفض مستوى البروتين الدهني الغني بالدهون الثلاثية والكوليسترول المتبقي لدى مرضى فرط شحميات الدم المختلط.
وتظهر نتائج دراستين حول siRNA أن هذه فئة واعدة للغاية من الأدوية من شأنها أن توفر خيارات جديدة لعلاج فرط شحميات الدم المختلط وتحسين النتائج القلبية الوعائية لدى المرضى.