أخبار

يعد مرض الزهايمر، الحالة الأكثر شيوعاً بين كبار السن، مرضاً يصيب معظم الناس.

من التحديات التي تواجه علاج مرض الزهايمر أن وصول الأدوية العلاجية إلى أنسجة الدماغ محدود بسبب الحاجز الدموي الدماغي. وقد وجدت الدراسة أن الموجات فوق الصوتية المركزة منخفضة الكثافة الموجهة بالرنين المغناطيسي يمكن أن تفتح الحاجز الدموي الدماغي بشكل عكسي لدى مرضى الزهايمر أو غيره من الاضطرابات العصبية، بما في ذلك مرض باركنسون وأورام الدماغ والتصلب الجانبي الضموري.

أظهرت تجربةٌ حديثةٌ صغيرةٌ لإثبات المفهوم في معهد روكفلر لعلوم الأعصاب بجامعة وست فرجينيا أن مرضى الزهايمر الذين تلقوا حقنًا بالأدوكانوماب مع الموجات فوق الصوتية المركزة، فتحوا الحاجز الدموي الدماغي مؤقتًا، مما أدى إلى انخفاضٍ ملحوظٍ في حمل بيتا أميلويد (Aβ) في الدماغ خلال التجربة. وقد يفتح هذا البحث آفاقًا جديدةً لعلاجات اضطرابات الدماغ.

يحمي الحاجز الدموي الدماغي الدماغ من المواد الضارة، ويسمح بمرور العناصر الغذائية الأساسية. إلا أن الحاجز الدموي الدماغي يمنع أيضًا وصول الأدوية العلاجية إلى الدماغ، وهو تحدٍّ بالغ الأهمية عند علاج مرض الزهايمر. مع تقدم العالم في السن، يتزايد عدد المصابين بمرض الزهايمر عامًا بعد عام، وخيارات علاجه محدودة، مما يُثقل كاهل الرعاية الصحية. أدوكانوماب هو جسم مضاد وحيد النسيلة يرتبط ببروتين بيتا أميلويد (Aβ)، وقد وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج مرض الزهايمر، إلا أن اختراقه للحاجز الدموي الدماغي محدود.

تُنتج الموجات فوق الصوتية المُركزة موجاتٍ ميكانيكية تُحفز تذبذباتٍ بين الضغط والتخفيف. عند حقنها في الدم وتعريضها لمجال الموجات فوق الصوتية، تنضغط الفقاعات وتتمدد أكثر من الأنسجة والدم المحيطين بها. تُسبب هذه التذبذبات ضغطًا ميكانيكيًا على جدار الأوعية الدموية، مما يُؤدي إلى تمدد الوصلات الضيقة بين الخلايا البطانية وانفتاحها (الشكل أدناه). ونتيجةً لذلك، تُضعف سلامة الحاجز الدموي الدماغي، مما يسمح للجزيئات بالانتشار إلى الدماغ. يلتئم الحاجز الدموي الدماغي تلقائيًا في غضون ست ساعات تقريبًا.

يوضح الشكل تأثير الموجات فوق الصوتية الاتجاهية على جدران الشعيرات الدموية عند وجود فقاعات بحجم الميكرومتر في الأوعية الدموية. نظرًا لقابلية الغاز العالية للانضغاط، تتقلص الفقاعات وتتمدد أكثر من الأنسجة المحيطة بها، مما يُسبب ضغطًا ميكانيكيًا على الخلايا البطانية. تُسبب هذه العملية فتح الوصلات الضيقة، وقد تُسبب أيضًا سقوط نهايات الخلايا النجمية عن جدار الأوعية الدموية، مما يُضعف سلامة الحاجز الدموي الدماغي ويُعزز انتشار الأجسام المضادة. بالإضافة إلى ذلك، عززت الخلايا البطانية المعرضة للموجات فوق الصوتية المركزة نشاطها في النقل الفجوي النشط، وأعاقت وظيفة مضخة التدفق، مما قلل من تصفية الدماغ للأجسام المضادة. يوضح الشكل (ب) جدول العلاج، والذي يشمل التصوير المقطعي المحوسب (CT) والتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) لوضع خطة العلاج بالموجات فوق الصوتية، والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) باستخدام فلوبيتابان-18F في بداية العلاج، وتسريب الأجسام المضادة قبل العلاج بالموجات فوق الصوتية المركزة، وتسريب الحويصلات الدقيقة أثناء العلاج، والمراقبة الصوتية لإشارات الموجات فوق الصوتية المُشتتة للحويصلات الدقيقة المُستخدمة للتحكم في العلاج. تضمنت الصور التي تم الحصول عليها بعد العلاج بالموجات فوق الصوتية المركزة تصويرًا بالرنين المغناطيسي المعزز بالتباين T1، والذي أظهر أن الحاجز الدموي الدماغي كان مفتوحًا في المنطقة المعالجة بالموجات فوق الصوتية. أظهرت صور المنطقة نفسها بعد 24 إلى 48 ساعة من العلاج بالموجات فوق الصوتية المركزة شفاءً تامًا للحاجز الدموي الدماغي. أظهر فحص التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني باستخدام فلوبيتابان 18F أثناء متابعة أحد المرضى بعد 26 أسبوعًا انخفاضًا في مستويات بروتين بيتا اميلويد في الدماغ بعد العلاج. يوضح الشكل (ج) جهاز الموجات فوق الصوتية المركزة الموجه بالرنين المغناطيسي أثناء العلاج. تحتوي خوذة المحول نصف الكروي على أكثر من 1000 مصدر للموجات فوق الصوتية تتقارب إلى نقطة محورية واحدة في الدماغ باستخدام التوجيه الفوري من الرنين المغناطيسي.

في عام ٢٠٠١، ثبت لأول مرة أن الموجات فوق الصوتية المركزة تُحفّز فتح الحاجز الدموي الدماغي في دراسات أُجريت على الحيوانات، وأظهرت دراسات ما قبل السريرية اللاحقة أن الموجات فوق الصوتية المركزة تُحسّن توصيل الدواء وفعاليته. ومنذ ذلك الحين، تبيّن أن الموجات فوق الصوتية المركزة قادرة على فتح الحاجز الدموي الدماغي بأمان لدى مرضى الزهايمر الذين لا يتلقون علاجًا، كما أنها قادرة على إيصال أجسام مضادة لنقائل سرطان الثدي الدماغية.

عملية توصيل الفقاعات الدقيقة

الفقاعات الدقيقة هي عامل تباين بالموجات فوق الصوتية يُستخدم عادةً لمراقبة تدفق الدم والأوعية الدموية في التشخيص بالموجات فوق الصوتية. أثناء العلاج بالموجات فوق الصوتية، حُقن وريديًا مُعلق فقاعات غير مُولِّد للحرارة من أوكتافلورو بروبان، مُغلَّف بالفوسفوليبيد (الشكل 1ب). تتميز الفقاعات الدقيقة بتشتت عالٍ، حيث يتراوح قطرها بين أقل من ميكرومتر واحد وأكثر من 10 ميكرومترات. أوكتافلورو بروبان غاز مستقر لا يُستقلب، ويمكن إخراجه عبر الرئتين. تتكون الطبقة الدهنية التي تُغلِّف الفقاعات وتُثبِّتها من ثلاثة دهون بشرية طبيعية تُستقلب بطريقة مُشابهة للفوسفوليبيدات الذاتية.

توليد الموجات فوق الصوتية المركزة

يتم توليد الموجات فوق الصوتية المركزة بواسطة خوذة محول نصف كروي تُحيط برأس المريض (الشكل 1ج). الخوذة مُجهزة بـ 1024 مصدرًا للموجات فوق الصوتية يتم التحكم بها بشكل مستقل، مُركزة بشكل طبيعي في مركز نصف الكرة المخية. تعمل هذه المصادر بجهد ترددات راديوية جيبية، وتُصدر موجات فوق صوتية مُوجهة بتقنية الرنين المغناطيسي. يرتدي المريض خوذة، ويدور الماء المُزال الغازات حول الرأس لتسهيل انتقال الموجات فوق الصوتية. تنتقل الموجات فوق الصوتية عبر الجلد والجمجمة إلى الدماغ المستهدف.

ستؤثر التغييرات في سمك الجمجمة وكثافتها على انتشار الموجات فوق الصوتية، مما يؤدي إلى اختلاف طفيف في الوقت اللازم لوصول الموجات فوق الصوتية إلى الآفة. يمكن تصحيح هذا التشوه من خلال الحصول على بيانات التصوير المقطعي المحوسب عالي الدقة للحصول على معلومات حول شكل الجمجمة وسمكها وكثافتها. يمكن لنموذج محاكاة الكمبيوتر حساب انزياح الطور المعوض لكل إشارة محرك لاستعادة التركيز الحاد. من خلال التحكم في طور إشارة التردد اللاسلكي، يمكن تركيز الموجات فوق الصوتية إلكترونيًا ووضعها لتغطية كميات كبيرة من الأنسجة دون تحريك مصفوفة مصدر الموجات فوق الصوتية. يتم تحديد موقع الأنسجة المستهدفة من خلال التصوير بالرنين المغناطيسي للرأس أثناء ارتداء خوذة. يتم ملء الحجم المستهدف بشبكة ثلاثية الأبعاد من نقاط تثبيت الموجات فوق الصوتية، والتي تصدر موجات فوق صوتية عند كل نقطة تثبيت لمدة 5-10 مللي ثانية، تتكرر كل 3 ثوانٍ. تزداد قوة الموجات فوق الصوتية تدريجيًا حتى يتم اكتشاف إشارة تشتت الفقاعات المطلوبة، ثم يتم الاحتفاظ بها لمدة 120 ثانية. تتكرر هذه العملية على شبكات أخرى حتى يتم تغطية الحجم المستهدف بالكامل.

يتطلب فتح الحاجز الدموي الدماغي تجاوز سعة الموجات الصوتية حدًا معينًا، وبعد ذلك تزداد نفاذية الحاجز مع ازدياد سعة الضغط حتى يحدث تلف في الأنسجة، يتجلى في نفاذية كريات الدم الحمراء، والنزيف، وموت الخلايا المبرمج، والنخر، والتي غالبًا ما ترتبط بانهيار الفقاعة (يُسمى التجويف القصوري). تعتمد هذه العتبة على حجم الفقاعة الدقيقة ومادة الغلاف. من خلال كشف وتفسير الإشارات فوق الصوتية التي تشتتها الفقاعات الدقيقة، يمكن الحفاظ على التعرض ضمن نطاق آمن.

بعد العلاج بالموجات فوق الصوتية، استُخدم تصوير بالرنين المغناطيسي مُرجّح بـ T1 مع عامل تباين لتحديد ما إذا كان الحاجز الدموي الدماغي مفتوحًا في الموقع المستهدف، واستُخدمت صور مُرجّحة بـ T2 لتأكيد حدوث تسرب أو نزيف. تُوفّر هذه الملاحظات إرشادات لتعديل العلاجات الأخرى، عند الضرورة.

التقييم واحتمال التأثير العلاجي

قام الباحثون بقياس تأثير العلاج على حمل بيتا اميلويد في الدماغ بمقارنة التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني باستخدام فلوبيتابان-18F قبل العلاج وبعده لتقييم الفرق في حجم بيتا اميلويد بين المنطقة المعالجة ومنطقة مماثلة لها على الجانب الآخر. وقد أظهرت أبحاث سابقة أجراها الفريق نفسه أن تركيز الموجات فوق الصوتية ببساطة يمكن أن يخفض مستويات بيتا اميلويد بشكل طفيف. وكان الانخفاض الملحوظ في هذه التجربة أكبر من الدراسات السابقة.

في المستقبل، سيكون توسيع نطاق العلاج ليشمل جانبي الدماغ أمرًا بالغ الأهمية لتقييم فعاليته في تأخير تطور المرض. إضافةً إلى ذلك، ثمة حاجة إلى مزيد من الأبحاث لتحديد سلامته وفعاليته على المدى الطويل، كما يجب تطوير أجهزة علاجية فعّالة من حيث التكلفة لا تعتمد على توجيهات التصوير بالرنين المغناطيسي عبر الإنترنت لتوفيرها على نطاق أوسع. مع ذلك، أثارت هذه النتائج تفاؤلًا بأن العلاج والأدوية التي تُزيل بروتين بيتا الأميليز (Aβ) قد تُبطئ في نهاية المطاف تطور مرض ألزهايمر.