أخبار

اليوم، يُدرج دواء زينوتيفير، وهو دواء جزيئي صغير مُتحكم به وهمي، طورته الصين ذاتيًا، ضمن قائمة الأدوية المُعتمدة. NEJM> . تكشف هذه الدراسة، التي نُشرت بعد انتهاء جائحة كوفيد-19 ودخول الوباء مرحلة الوباء الطبيعي الجديد، عن عملية البحث السريري المُعقدة للدواء التي أُطلقت خلال الجائحة، وتُقدم تجربة جيدة للموافقة الطارئة على تفشي الأمراض المعدية الجديدة لاحقًا.

يتسع نطاق الأمراض الناجمة عن العدوى الفيروسية التنفسية، ويشمل العدوى بدون أعراض، والعدوى المصحوبة بأعراض (الحالات الخفيفة إلى المتوسطة التي لا تستدعي دخول المستشفى)، والحالات الشديدة (التي تتطلب دخول المستشفى)، والوفاة. سيكون من الجيد إدراج أبعاد المراقبة السريرية هذه في تجربة سريرية لتقييم فائدة دواء مضاد للفيروسات، ولكن بالنسبة لسلالة تتراجع ضراوتها مع استمرار الجائحة، من الضروري تحديد التركيز السريري الأساسي وتقييم فعالية الدواء المضاد للفيروسات بموضوعية.

يمكن تقسيم أغراض البحث المتعلقة بالأدوية المضادة للفيروسات بشكل عام إلى خفض معدل الوفيات، وتعزيز تحسن الحالات الشديدة، وتخفيف حدة المرض، وتقصير مدة الأعراض، والوقاية من العدوى. وفي مراحل مختلفة من الوباء، غالبًا ما تتفاوت النتائج السريرية المختارة بشكل كبير. وحتى الآن، لم يُثبت أي مضاد فيروسي لكوفيد-19 فعالية في خفض معدل الوفيات وتعزيز الشفاء التام.

فيما يتعلق بالأدوية المضادة للفيروسات لعلاج عدوى كوفيد-19، أُجريت التجارب السريرية على نيماتافير/ريتونافير (EPIC-HR (NCT04960202)) [1]، وEPIC-SR (NCT05011513)، وEPIC-PEP (NCT05047601) على التوالي. وكانت الأهداف الثلاثة هي تقليل شدة المرض، وتقصير مدة الأعراض، والوقاية من العدوى. وقد أثبتت تجربة EPIC-HR فقط فعالية نيماتافير/ريتونافير في تقليل شدة المرض، ولم تُسجل أي نتائج إيجابية في النقطتين الأخيرتين.

مع تحول سلالة وباء كوفيد-19 إلى أوميكرون والزيادة الكبيرة في معدل التطعيم، انخفض معدل انتقال الوزن في الفئات المعرضة للخطر بشكل كبير، ومن الصعب الحصول على نتائج إيجابية من خلال اعتماد تصميم التجربة المماثل لـ EPIC-HR مع انتقال الوزن كنقطة نهاية. على سبيل المثال، نشرت NEJM دراسة مقارنة بين VV116 مقابل Nematavir / Ritonavir [2] تُظهر أن الأول ليس أسوأ من الأخير من حيث الوقت اللازم للتعافي السريري المستدام لدى البالغين المصابين بكوفيد-19 الخفيف إلى المتوسط ​​​​والمعرضين لخطر التقدم. ومع ذلك، استخدمت التجربة السريرية الأولى لـ VV116 عكس الوزن كنقطة نهاية للدراسة، ومع التطور السريع للوباء، كان من الصعب ملاحظة العدد المتوقع للأحداث. تشير هذه الدراسات إلى أن كيفية تقييم الفعالية السريرية لدواء جديد وما هي نقطة النهاية الأساسية التي يجب استخدامها كمعيار لتقييم الفعالية أصبحت مشاكل بحثية سريرية مهمة في حالة التطور السريع للمرض، وخاصة الانخفاض السريع في معدل تحويل الوزن.

كما أسفرت تجربة نيماتافير/ريتونافير EPIC-SR، التي شملت 14 من أعراض كوفيد-19 واعتمدت على وقت اختفاء الأعراض كنقطة نهاية، عن نتائج سلبية. يمكننا طرح ثلاث فرضيات: 1. معايير الفعالية موثوقة، مما يعني أن نيماتافير غير فعال في تحسين الأعراض السريرية لكوفيد-19؛ 2. الأدوية فعالة، لكن معايير الفعالية غير موثوقة؛ 3. معيار الفعالية غير موثوق، والدواء غير فعال أيضًا في هذا السياق.

مع انتقال الأدوية الصينية المُبتكرة بشكل مستقل لعلاج كوفيد-19 من مرحلة المختبر إلى مرحلة التجارب السريرية، نواجه مشكلةً جوهريةً تتمثل في غياب معايير تقييم الفعالية السريرية. من المعروف أن جميع الجوانب الرئيسية لتصميم التجارب السريرية دقيقة، ومن الممكن إثبات فعالية الدواء. لكن كيفية التعامل مع هذه النتائج السلبية هي التي تُحدد مدى نجاح الأدوية الصينية المُبتكرة بشكل مستقل.

إذا لم يكن اختفاء أعراض كوفيد-19 نقطة نهاية مناسبة لتقييم أدوية مكافحة فيروس كورونا المستجد (SARS-CoV-2)، فهذا يعني أن الأدوية المبتكرة المستقلة في الصين لا يمكنها إلا مواصلة تقييمها وتخفيض وزنها لإثبات فعاليتها، وسيكتمل هذا المسار من البحث والتطوير بعد أن يُنهي الوباء بسرعة انتشار العدوى العالمية وترسيخ مناعة القطيع تدريجيًا. إن فرصة تحقيق أهداف البحث السريري مع التركيز على الوزن الخفيف كنقطة نهاية أساسية تضيق.

في 18 يناير 2023، نُشرت في مجلة نيو إنجلاند الطبية (NEJM) التجربة السريرية للمرحلتين الثانية والثالثة لعلاج عدوى فيروس كورونا المستجد الخفيفة والمتوسطة باستخدام سينوتيفير، والتي أجراها كاو بين وآخرون [3]. وتُظهر أبحاثهم حكمة في كيفية التغلب على نقص معايير تقييم فعالية أدوية كوفيد-19 المضادة للفيروسات في التجارب السريرية.

هذه التجربة السريرية، المسجلة على موقع clinicaltrials.gov في 8 أغسطس 2021 (NCT05506176)، هي أول تجربة سريرية من المرحلة الثالثة، مُحكمة بالدواء الوهمي، لدواء صيني مبتكر محلي الصنع مضاد لكوفيد-19. في هذه التجربة، مزدوجة التعمية، عشوائية، مُحكمة بالدواء الوهمي، من المرحلتين الثانية والثالثة، وُزِّع مرضى مصابون بأعراض خفيفة إلى متوسطة من كوفيد-19 خلال 3 أيام من ظهور الأعراض، بشكل عشوائي بنسبة 1:1، إما على سينوتوفير/ريتونافير فمويًا (750 ملغ/100 ملغ) مرتين يوميًا أو على دواء وهمي لمدة 5 أيام. كانت نقطة النهاية الأساسية للفعالية هي مدة الشفاء المُستدام للأعراض الأساسية الأحد عشر، أي أن شفاء الأعراض استمر لمدة يومين دون انتكاسة.

من خلال هذه المقالة، يُمكننا تحديد نقطة نهاية جديدة لـ "الأعراض الأساسية الأحد عشر" للمرض الخفيف. لم يستخدم الباحثون الأعراض الأربعة عشر لكوفيد-19 في التجربة السريرية EPIC-SR، ولم يستخدموا نقل الوزن كنقطة نهاية أساسية.

تم تسجيل 1208 مرضى، منهم 603 في مجموعة العلاج بسينوتيفير و605 في مجموعة العلاج الوهمي. أظهرت نتائج الدراسة أن مدة شفاء أعراض كوفيد-19 لدى مرضى MIT-1 الذين تلقوا العلاج الدوائي خلال 72 ساعة من ظهور الأعراض كانت أقصر بكثير في مجموعة سينوتيفير مقارنةً بمجموعة العلاج الوهمي (180.1 ساعة [فاصل ثقة 95%، 162.1-201.6] مقابل 216.0 ساعة [فاصل ثقة 95%، 203.4-228.1]؛ متوسط ​​الفرق: -35.8 ساعة [فاصل ثقة 95%، -60.1 إلى -12.4]؛ قيمة الاحتمالية = 0.006). في اليوم الخامس من التسجيل، كان انخفاض الحمل الفيروسي من خط الأساس أكبر في مجموعة سينوتيفير مقارنةً بمجموعة الدواء الوهمي (متوسط ​​الفرق [±SE]: -1.51±0.14 لوغاريتم 10 نسخة/مل؛ فاصل ثقة 95%: -1.79 إلى -1.24). بالإضافة إلى ذلك، أشارت نتائج الدراسة في جميع نقاط النهاية الثانوية وتحليل المجموعات السكانية الفرعية إلى أن زينوتيفير يمكن أن يُقصّر مدة الأعراض لدى مرضى كوفيد-19. وتشير هذه النتائج تمامًا إلى أن سينوتيفير يُحقق فائدة كبيرة في هذا الصدد.

ما يميز هذه الدراسة هو اعتمادها معيارًا جديدًا لتقييم الفعالية. يتضح من المرفق المرفق بالورقة البحثية أن المؤلفين كرسوا وقتًا طويلاً لإثبات موثوقية نقطة النهاية هذه للفعالية، بما في ذلك اتساق القياسات المتكررة لـ 11 عرضًا أساسيًا، وارتباطها بـ 14 عرضًا. تستفيد الفئات السكانية الضعيفة، وخاصة أولئك الذين يعانون من حالات طبية كامنة وأولئك الذين يعانون من السمنة، بشكل أكبر من الدراسة. وهذا يؤكد موثوقية الدراسة من جوانب عديدة، ويشير أيضًا إلى أن سينوتيفير قد انتقل من القيمة البحثية إلى القيمة السريرية. يتيح لنا نشر نتائج هذه الدراسة رؤية نجاح الباحثين الصينيين في حل المشكلات المعترف بها دوليًا بشكل إبداعي. مع تطوير الأدوية المبتكرة في بلدنا، سنواجه حتمًا المزيد من مشاكل تصميم التجارب السريرية المماثلة التي يجب التغلب عليها في المستقبل.