أخبار

يُعد الالتهاب الرئوي المصاحب لأجهزة التنفس الصناعي (VAP) أكثر أنواع العدوى المصاحبة للمستشفى شيوعًا وخطورة، ويمثل الالتهاب الرئوي المصاحب لأجهزة التنفس الصناعي (VAP) 40% منها. ولا يزال الالتهاب الرئوي المصاحب لأجهزة التنفس الصناعي، الناتج عن مسببات الأمراض المقاومة للعلاج، يُمثل مشكلة سريرية صعبة. لسنوات، أوصت الإرشادات بمجموعة من التدخلات (مثل التخدير الموجه ورفع الرأس) للوقاية من الالتهاب الرئوي المصاحب لأجهزة التنفس الصناعي، إلا أن الالتهاب الرئوي المصاحب لأجهزة التنفس الصناعي يصيب ما يصل إلى 40% من المرضى الذين يخضعون للتنبيب الرغامي، مما يؤدي إلى إطالة فترة إقامتهم في المستشفى، وزيادة استخدام المضادات الحيوية، والوفاة. لذا، يسعى الناس دائمًا إلى اتخاذ تدابير وقائية أكثر فعالية.

الالتهاب الرئوي المرتبط بجهاز التنفس الصناعي (VAP) هو حالة جديدة من الالتهاب الرئوي، تظهر بعد 48 ساعة من التنبيب الرغامي، وهو أكثر أنواع العدوى المكتسبة من المستشفيات شيوعًا وفتكًا في وحدة العناية المركزة. وقد ميّزت إرشادات الجمعية الأمريكية للأمراض المعدية لعام 2016 بين الالتهاب الرئوي المرتبط بجهاز التنفس الصناعي والالتهاب الرئوي المكتسب من المستشفى (HAP) (يشير HAP فقط إلى الالتهاب الرئوي الذي يحدث بعد دخول المستشفى دون استخدام أنبوب رغامي، ولا يرتبط بالتهوية الميكانيكية؛ بينما يُعرّف VAP بأنه التهاب رئوي يحدث بعد التنبيب الرغامي والتهوية الميكانيكية)، وتعتقد الجمعية الأوروبية والصين أن الالتهاب الرئوي المصاحب لجهاز التنفس الصناعي لا يزال نوعًا خاصًا من الالتهاب الرئوي المكتسب من المستشفى [1-3].

في المرضى الذين يتلقون التهوية الميكانيكية، يتراوح معدل الإصابة بالتهاب الجهاز التنفسي الرئوي (VAP) بين 9% و27%، ويُقدر معدل الوفيات بنحو 13%، ويمكن أن يؤدي إلى زيادة استخدام المضادات الحيوية الجهازية، وإطالة مدة التهوية الميكانيكية، وإطالة مدة الإقامة في وحدة العناية المركزة، وزيادة التكاليف [4-6]. عادةً ما يكون سبب التهاب الجهاز التنفسي الرئوي/التهاب الجهاز التنفسي الرئوي لدى المرضى غير المصابين بنقص المناعة عدوى بكتيرية، ويختلف توزيع مسببات الأمراض الشائعة وخصائص مقاومتها باختلاف المنطقة وفئة المستشفى وعدد المرضى والتعرض للمضادات الحيوية، ويتغير بمرور الوقت. هيمنت الزائفة الزنجارية على مسببات الأمراض المرتبطة بالتهاب الجهاز التنفسي الرئوي في أوروبا وأمريكا، بينما تم عزل المزيد من بكتيريا أسينيتوباكتر بوماني في المستشفيات الجامعية في الصين. ينتج ما بين ثلث ونصف جميع الوفيات المرتبطة بالتهاب الجهاز التنفسي الرئوي عن العدوى مباشرة، مع ارتفاع معدل وفيات الحالات الناجمة عن الزائفة الزنجارية والأسينيتوباكتر [7،8].

بسبب التباين الشديد لالتهاب الجهاز التنفسي المُعدي (VAP)، فإن خصوصية تشخيص مظاهره السريرية والتصوير والاختبارات المعملية منخفضة، ونطاق التشخيص التفريقي واسع، مما يجعل من الصعب تشخيص التهاب الجهاز التنفسي المُعدي في الوقت المناسب. في الوقت نفسه، تشكل مقاومة البكتيريا تحديًا خطيرًا لعلاج التهاب الجهاز التنفسي المُعدي. تشير التقديرات إلى أن خطر الإصابة بالتهاب الجهاز التنفسي المُعدي هو 3٪ يوميًا خلال الأيام الخمسة الأولى من استخدام التهوية الميكانيكية، و2٪ يوميًا بين 5 و10 أيام، و1٪ يوميًا لبقية الوقت. يحدث ذروة الإصابة عمومًا بعد 7 أيام من التهوية، لذلك هناك نافذة يمكن من خلالها الوقاية من العدوى مبكرًا [9،10]. نظرت العديد من الدراسات في الوقاية من التهاب الجهاز التنفسي المُعدي، ولكن على الرغم من عقود من البحث ومحاولات الوقاية من التهاب الجهاز التنفسي المُعدي (مثل تجنب التنبيب، ومنع إعادة التنبيب، وتقليل التخدير، ورفع رأس السرير بمقدار 30 درجة إلى 45 درجة، والعناية بالفم)، لا يبدو أن معدل الإصابة قد انخفض ولا يزال العبء الطبي المصاحب مرتفعًا للغاية.

استُخدمت المضادات الحيوية المُستنشقة لعلاج التهابات مجرى الهواء المزمنة منذ أربعينيات القرن الماضي. ونظرًا لقدرتها على تعزيز وصول الأدوية إلى موقع العدوى المستهدف (أي مجرى الهواء) وتقليل الآثار الجانبية الجهازية، فقد أظهرت قيمة تطبيقية جيدة في مجموعة متنوعة من الأمراض. وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) والوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) على استخدام المضادات الحيوية المُستنشقة في علاج التليف الكيسي. ويمكن للمضادات الحيوية المُستنشقة أن تُقلل بشكل كبير من الحمل البكتيري وتكرار التفاقم في توسع القصبات دون زيادة الآثار الجانبية الإجمالية، وقد أقرتها الإرشادات الحالية كعلاج أولي للمرضى المصابين بعدوى الزائفة الزنجارية وتكرار التفاقم؛ كما يمكن استخدام المضادات الحيوية المُستنشقة خلال الفترة المحيطة بجراحة زراعة الرئة كأدوية مساعدة أو وقائية [11،12]. لكن في إرشادات برنامج مكافحة العدوى الأمريكية لعام ٢٠١٦، افتقر الخبراء إلى الثقة في فعالية المضادات الحيوية الاستنشاقية المساعدة نظرًا لقلة التجارب السريرية العشوائية واسعة النطاق. كما فشلت تجربة المرحلة الثالثة (INHALE) المنشورة عام ٢٠٢٠ في الحصول على نتائج إيجابية (المضادات الحيوية الوريدية بمساعدة الأميكاسين المُستنشق لعلاج عدوى البكتيريا سالبة الجرام التي يسببها مرضى التهاب الشعب الهوائية، وهي تجربة فعالية مزدوجة التعمية، عشوائية، مُحكمة باستخدام دواء وهمي، من المرحلة الثالثة، شملت ٨٠٧ مرضى، علاجًا جهازيًا + استنشاقًا مساعدًا للأميكاسين لمدة ١٠ أيام).

في هذا السياق، تبنى فريقٌ بقيادة باحثين من المركز الإقليمي لمستشفى الجامعة في تورز (CHRU) في فرنسا استراتيجية بحثية مختلفة، وأجرى تجربةً عشوائيةً مُحكمةً مزدوجة التعمية ومتعددة المراكز، بدأها الباحثون، لقياس الفعالية (AMIKINHAL). قورن استخدام الأميكاسين المُستنشق أو الدواء الوهمي للوقاية من التهاب الشعب الهوائية الناتج عن الجهاز التنفسي (VAP) في 19 وحدةً في فرنسا [13].

أُجريت دراسة على 847 مريضًا بالغًا، ممن يحتاجون إلى تهوية ميكانيكية باضعة لمدة تتراوح بين 72 و96 ساعة، وُزِّعوا عشوائيًا بنسبة 1:1 على استنشاق أميكاسين (عدد المرضى = 417.20 ملغم/كغم من وزن الجسم المثالي، QD) أو استنشاق دواء وهمي (عدد المرضى = 430، 0.9% مكافئ كلوريد الصوديوم) لمدة 3 أيام. وكانت نقطة النهاية الأساسية هي أول نوبة من تهوية ميكانيكية باضعة من بداية التوزيع العشوائي وحتى اليوم الثامن والعشرين.

أظهرت نتائج التجربة أنه بعد 28 يومًا، أصيب 62 مريضًا (15%) في مجموعة الأميكاسين بالتهاب الشعب الهوائية الناتج عن الجهاز التنفسي، وأصيب 95 مريضًا (22%) في مجموعة الدواء الوهمي بالتهاب الشعب الهوائية الناتج عن الجهاز التنفسي (كان متوسط ​​الفارق المحدود في البقاء على قيد الحياة بالنسبة لالتهاب الشعب الهوائية الناتج عن الجهاز التنفسي 1.5 يوم؛ 95% فاصل الثقة، 0.6~2.5؛ P=0.004).

من حيث السلامة، عانى سبعة مرضى (1.7%) في مجموعة أميكاسين وأربعة مرضى (0.9%) في مجموعة الدواء الوهمي من آثار جانبية خطيرة مرتبطة بالتجربة. من بين الذين لم يُصابوا بإصابة كلوية حادة عند التوزيع العشوائي، عانى 11 مريضًا (4%) في مجموعة أميكاسين و24 مريضًا (8%) في مجموعة الدواء الوهمي من إصابة كلوية حادة في اليوم الثامن والعشرين (معدل الخطورة: 0.47؛ فاصل ثقة 95%: 0.23~0.96).

تميزت التجربة السريرية بثلاث نقاط رئيسية. أولاً، من حيث تصميم الدراسة، اعتمدت تجربة أميكينال على تجربة IASIS (وهي تجربة عشوائية، مزدوجة التعمية، مُحكمة بدواء وهمي، من المرحلة الثانية، شملت 143 مريضًا). لتقييم سلامة وفعالية العلاج الجهازي بالاستنشاق باستخدام أميكاسين-فوسفوميسين للعدوى البكتيرية سالبة الجرام الناتجة عن التهاب الشعب الهوائية الرئوي (VAP)، وتجربة INHALE التي انتهت بنتائج سلبية (الدروس المستفادة)، والتي ركزت على الوقاية من التهاب الشعب الهوائية الرئوي (VAP)، وحصلت على نتائج جيدة نسبيًا. نظرًا لخصائص ارتفاع معدل الوفيات وطول مدة الإقامة في المستشفى لدى المرضى الذين يستخدمون أجهزة التنفس الصناعي والتهاب الشعب الهوائية الرئوي (VAP)، إذا استطاع استنشاق أميكاسين تحقيق نتائج مختلفة بشكل كبير في تقليل الوفيات ومدة الإقامة في المستشفى لدى هؤلاء المرضى، فسيكون ذلك أكثر قيمة للممارسة السريرية. ومع ذلك، نظرًا لتباين العلاج والرعاية المتأخرة في كل مريض وكل مركز، هناك عدد من العوامل المربكة التي يمكن أن تتداخل مع الدراسة، لذلك قد يكون من الصعب أيضًا الحصول على نتيجة إيجابية تُعزى إلى المضادات الحيوية المستنشقة. لذلك، تتطلب الدراسة السريرية الناجحة ليس فقط تصميم دراسة ممتاز، بل أيضًا اختيار نقاط النهاية الأولية المناسبة.

ثانيًا، على الرغم من أن المضادات الحيوية الأمينوغليكوزيدية لا يُنصح بها كدواء وحيد في إرشادات التهاب الشعب الهوائية الرئوي (VAP) المختلفة، إلا أنها قادرة على تغطية مسببات الأمراض الشائعة لدى مرضى التهاب الشعب الهوائية الرئوي (VAP) (بما في ذلك الزائفة الزنجارية، والأسينيتوباكتر، وغيرها)، وذلك بفضل امتصاصها المحدود في الخلايا الظهارية الرئوية، وتركيزها العالي في موقع العدوى، وسميتها الجهازية المنخفضة. تُفضل المضادات الحيوية الأمينوغليكوزيدية على نطاق واسع بين المضادات الحيوية المستنشقة. تتوافق هذه الورقة البحثية مع التقدير الشامل لحجم تأثير إعطاء الجنتاميسين داخل القصبة الهوائية في عينات صغيرة، والذي نُشر سابقًا، والذي يُظهر بشكل مُشترك تأثير المضادات الحيوية الأمينوغليكوزيدية المستنشقة في الوقاية من التهاب الشعب الهوائية الرئوي. تجدر الإشارة أيضًا إلى أن معظم ضوابط الدواء الوهمي المختارة في التجارب المتعلقة بالمضادات الحيوية المستنشقة هي محلول ملحي طبيعي. ومع ذلك، بالنظر إلى أن استنشاق المحلول الملحي العادي نفسه يمكن أن يلعب دورًا معينًا في تخفيف البلغم ومساعدة مقشع البلغم، فإن المحلول الملحي العادي قد يسبب تداخلًا معينًا في تحليل نتائج الدراسة، وهو ما يجب مراعاته بشكل شامل في الدراسة.

علاوة على ذلك، يُعدّ التكيف الموضعي لأدوية HAP/VAP أمرًا بالغ الأهمية، وكذلك الوقاية بالمضادات الحيوية. في الوقت نفسه، وبغض النظر عن مدة التنبيب، تُعدّ بيئة وحدة العناية المركزة المحلية أهم عامل خطر للإصابة بالبكتيريا المقاومة للأدوية المتعددة. لذلك، ينبغي أن يستند العلاج التجريبي إلى بيانات علم الأحياء الدقيقة للمستشفيات المحلية قدر الإمكان، وألا يعتمد بشكل أعمى على الإرشادات أو خبرة المستشفيات الجامعية. في الوقت نفسه، غالبًا ما يُصاب المرضى الذين يعانون من حالات حرجة ويحتاجون إلى تهوية ميكانيكية بأمراض متعددة الأجهزة، وتحت تأثير عوامل متعددة مثل حالة الإجهاد، قد تحدث أيضًا ظاهرة تفاعل الميكروبات المعوية مع الرئتين. كما أن التباين الكبير في الأمراض الناجمة عن التراكب الداخلي والخارجي يُحدد أيضًا أن الترويج السريري واسع النطاق لكل تدخل جديد لا يزال بعيدًا.