أخبار

في أبحاث الأورام، تُستبدل مقاييس النتائج المُركّبة، مثل البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض (PFS) والبقاء على قيد الحياة دون مرض (DFS)، بشكل متزايد بمقاييس البقاء الكلي (OS) التقليدية، وأصبحت أساسًا رئيسيًا للتجارب السريرية لموافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ووكالة الأدوية الأوروبية (EMA). تُحسّن هذه المقاييس كفاءة التجارب السريرية وتُخفّض التكاليف من خلال دمج أحداث مُتعددة (مثل نمو الورم، وظهور مرض جديد، والوفاة، وغيرها) في نقطة نهاية واحدة تُحدد زمن الحدث، إلا أنها تُسبب أيضًا بعض المشاكل.

التغييرات في نقاط النهاية للتجارب السريرية المضادة للأورام

في سبعينيات القرن الماضي، استخدمت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) معدل الاستجابة الموضوعي (ORR) عند الموافقة على أدوية السرطان. ولم تُدرك اللجنة الاستشارية لأدوية الأورام (ODAC) وإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) حتى ثمانينيات القرن الماضي أن التحسن في معدلات البقاء على قيد الحياة، ونوعية الحياة، والوظائف الجسدية، والأعراض المرتبطة بالورم لا يتوافق مع ارتباطات معدل الاستجابة الموضوعي. في التجارب السريرية للأورام، يُعد معدل الاستجابة الموضوعي (OS) نقطة نهاية سريرية أفضل لقياس الفائدة السريرية المباشرة. ومع ذلك، لا يزال معدل الاستجابة الموضوعي (ORR) نقطة نهاية سريرية بديلة شائعة عند النظر في تسريع الموافقة على أدوية السرطان. في التجارب السريرية أحادية الذراع على مرضى الأورام المقاومة للعلاج، يُعتبر معدل الاستجابة الموضوعي (ORR) أيضًا نقطة النهاية السريرية الأساسية.

بين عامي 1990 و1999، استخدمت 30% من تجارب أدوية السرطان المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية البقاء خارج الجسم كنقطة نهاية سريرية أساسية. ومع تطور العلاجات المستهدفة، تغيرت أيضًا نقاط النهاية السريرية الأساسية المستخدمة لتقييم أدوية السرطان. بين عامي 2006 و2011، انخفض هذا العدد إلى 14.5%. ومع انخفاض عدد التجارب السريرية التي تستخدم البقاء خارج الجسم كنقطة نهاية أساسية، أصبح استخدام نقاط النهاية المركبة مثل البقاء الخالي من التقدم والبقاء الخالي من التقدم أكثر تواترًا. تدفع قيود التمويل والوقت هذا التحول، حيث يتطلب البقاء خارج الجسم تجارب أطول ومرضى أكثر من البقاء الخالي من التقدم والبقاء الخالي من التقدم. بين عامي 2010 و2020، استخدمت 42% من التجارب العشوائية المضبوطة (RCTS) في علم الأورام البقاء الخالي من التقدم كنقطة نهاية أساسية لها. استندت 67% من الأدوية المضادة للأورام التي وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بين عامي 2008 و2012 إلى نقاط نهاية بديلة، واستند 31% منها إلى البقاء الخالي من التقدم أو البقاء الخالي من التقدم. تُقرّ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) الآن بالفوائد السريرية لـ DFS وPFS، وتسمح باستخدامهما كنقاط نهاية رئيسية في التجارب التي تسعى للحصول على موافقة الجهات التنظيمية. كما أعلنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أنه يُمكن استخدام PFS ونقاط نهاية بديلة أخرى لتسريع الموافقة على أدوية الأمراض الخطيرة أو المهددة للحياة.

ستتطور نقاط النهاية ليس فقط مع تطوير علاجات جديدة، بل أيضًا مع تحسّن أساليب التصوير والفحوصات المخبرية. ويتجلى ذلك في استبدال معايير منظمة الصحة العالمية (WHO) بمعايير RECIST لتقييم الفعالية في الأورام الصلبة (RECIST). ومع ازدياد معرفة الأطباء بالأورام، قد يُكتشف وجود نقائل مجهرية لدى المرضى الذين كانوا يُعتبرون مستقرين في السابق. في المستقبل، قد لا تُطبّق بعض نقاط النهاية، وقد تظهر نقاط نهاية جديدة لتسريع الموافقة على الأدوية بأمان. على سبيل المثال، أدى انتشار العلاج المناعي إلى تطوير إرشادات تقييم جديدة مثل irRECIST وiRECIST.

نظرة عامة على نقطة النهاية المركبة

تُستخدم نقاط النهاية المُركّبة على نطاق واسع في الدراسات السريرية، وخاصةً في مجال الأورام وأمراض القلب. تُحسّن نقاط النهاية المُركّبة القدرة الإحصائية من خلال زيادة عدد الأحداث، وتقليل حجم العينة المطلوب، ووقت المتابعة، والتمويل.
تُعدّ الأحداث القلبية الوعائية الخطيرة (MACE) من أكثر نقاط النهاية المركبة استخدامًا في طب القلب. في علم الأورام، غالبًا ما يُستخدم كلٌّ من البقاء الخالي من التقدم (PFS) والبقاء الخالي من التقدم (DFS) كمؤشرات على البقاء الكلي (OS). يُعرّف البقاء الخالي من التقدم (PFS) بأنه الفترة من التوزيع العشوائي إلى تطور المرض أو الوفاة. عادةً ما يُعرّف تطور الورم الصلب وفقًا لإرشادات RECIST 1.1، بما في ذلك وجود آفات جديدة وتضخم الآفات المستهدفة. كما تُعدّ البقاء الخالي من الأحداث (EFS) والبقاء الخالي من التقدم (DFS) والبقاء الخالي من الانتكاس (RFS) نقاط نهاية مركبة شائعة. يُستخدم البقاء الخالي من الأحداث (EFS) في تجارب العلاج المساعد قبل الجراحة، بينما يُستخدم البقاء الخالي من التقدم (DFS) في الدراسات السريرية للعلاج المساعد.

تأثيرات مختلفة في العلاجات المختلفة على نقاط النهاية المركبة

قد يؤدي الاقتصار على الإبلاغ عن النتائج المركبة إلى افتراض أن تأثير العلاج ينطبق على كل حدث مكون، وهو أمر غير صحيح بالضرورة. من الافتراضات الرئيسية في استخدام نقاط النهاية المركبة أن العلاج سيغير المكونات بطريقة مماثلة. ومع ذلك، فإن تأثيرات العلاج المضاد للأورام على متغيرات مثل نمو الورم الأولي، وانتشاره، ومعدل الوفيات قد تتخذ اتجاهًا معاكسًا. على سبيل المثال، قد يقلل دواء شديد السمية من انتشار الورم ولكنه يزيد من معدل الوفيات. كان هذا هو الحال في تجربة بيليني (BELLINI) التي أُجريت على مرضى مصابين بورم النخاع المتعدد الانتكاسي/المقاوم للعلاج، حيث تحسنت نسبة البقاء الخالي من التقدم (PFS) بينما انخفض معدل البقاء الكلي (OS) بسبب ارتفاع معدلات العدوى المرتبطة بالعلاج.

بالإضافة إلى ذلك، تشير بيانات ما قبل السريرية إلى أن استخدام العلاج الكيميائي لتقليص حجم الورم الأولي يُسرّع الانتشار البعيد في بعض الحالات، لأن العلاج الكيميائي يختار الخلايا الجذعية الأكثر احتمالية لتحفيز النقائل. من غير المرجح أن تصمد فرضية الاتجاهية عند وجود عدد كبير من الأحداث في نقطة النهاية المركبة، كما هو الحال مع بعض تعريفات PFS وEFS وDFS. على سبيل المثال، غالبًا ما تستخدم تجارب علاج زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفية نقطة نهاية مركبة تتضمن الوفاة، وتكرار السرطان، وداء الطعم ضد المضيف (GVHD)، المعروف باسم GVHD free RFS (GRFS). قد تزيد العلاجات التي تقلل من حدوث GVHD من معدل تكرار السرطان، والعكس صحيح. في هذه الحالة، يجب تحليل معدلات GVHD والانتكاس بشكل منفصل لقياس نسبة المخاطر والفوائد للعلاج بدقة.

يضمن الإبلاغ الروتيني عن معدلات الأحداث المختلفة للنتائج المعقدة أن تكون تأثيرات العلاج على كل مكون في نفس الاتجاه؛ أي "تباين نوعي" (أي اختلافات في الاتجاه) يؤدي إلى استخدام غير فعال لنقاط النهاية المركبة.

توصي وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) بإجراء "تحليل فردي لأنواع الأحداث باستخدام جداول وصفية موجزة، وعند الاقتضاء، تحليل للمخاطر التنافسية لاستكشاف تأثير العلاج على كل حدث". ومع ذلك، نظرًا لضعف القدرة الإحصائية للعديد من الدراسات، لم يُكشف عن فروق جوهرية في الأحداث المكونة للنتائج المركبة.

الافتقار إلى الشفافية في الإبلاغ عن أحداث نقطة النهاية المركبة

في تجارب أمراض القلب، من الشائع ذكر معدل حدوث كل حدث مكون (مثل السكتة الدماغية، واحتشاء عضلة القلب، والاستشفاء، والوفاة) مع نقطة النهاية المركبة للتقييم المركزي للوفيات. ومع ذلك، لا ينطبق هذا المعيار على معدل البقاء الخالي من التقدم (PFS) ونقاط النهاية المركبة الأخرى في التجارب السريرية للأورام. أظهر تحليل لعشر دراسات حديثة نُشرت في خمس مجلات أورام رائدة استخدمت معدل البقاء الخالي من التقدم (PFS) كنقطة نهاية، أن ثلاث دراسات فقط (6%) أفادت بوفيات وتطورات مرضية؛ بينما ميزت دراسة واحدة فقط بين التطور الموضعي والنقائل البعيدة. بالإضافة إلى ذلك، ميزت دراسة أخرى بين التطور الموضعي والبعيد، لكنها لم تُحدد عدد الوفيات قبل تطور المرض.

أسباب اختلاف معايير الإبلاغ عن نقاط النهاية المركبة في طب القلب والأورام غير واضحة. أحد الاحتمالات هو أن نقاط النهاية المركبة مثل PFS و DFS هي مؤشرات للفعالية. نشأت MACE من نتائج السلامة واستُخدمت لأول مرة في دراسة مضاعفات التدخل التاجي عن طريق الجلد. لدى الهيئات التنظيمية معايير عالية للإبلاغ عن نتائج السلامة، لذلك هناك حاجة إلى توثيق مفصل للآثار الجانبية في التجارب السريرية. عندما استُخدمت MACE على نطاق واسع كنقطة نهاية للفعالية، ربما أصبح من الشائع تقديم كميات من كل حدث. سبب آخر لاختلاف معايير الإبلاغ هو أن PFS يُعتبر مجموعة من الأحداث المتشابهة، بينما يُعتبر MACE مجموعة من الأحداث المتميزة (مثل السكتة الدماغية مقابل احتشاء عضلة القلب). ومع ذلك، يختلف نمو الورم الأولي والنقائل البعيدة اختلافًا كبيرًا، لا سيما من حيث التأثير السريري. جميع هذه التفسيرات تخمينية، ولكن من الواضح أن أياً منها لا يبرر تقريرًا غير كامل. بالنسبة للتجارب السريرية في مجال الأورام التي تستخدم نقاط نهاية مركبة، وخاصة عندما تكون نقطة النهاية المركبة هي نقطة النهاية الأساسية أو تُستخدم لأغراض تنظيمية، وعندما تكون نقطة النهاية المركبة موجودة كنقطة نهاية ثانوية، يجب أن يصبح الإبلاغ الشفاف عن أحداث المكونات هو القاعدة.